Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СИСТЕМНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM  
Том 06/N 1/2004 НЕФРОЛОГИЯ

Возможности обеспечения нефропротекции на фоне блокады рецепторов ангиотензина II кандесартаном у больных артериальной гипертонией

Н.М.Чихладзе, И.Е.Чазова

НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, Москва

Исследование почечной гемодинамики у больных артериальной (эссенциальной) гипертонией (АГ) свидетельствует о том, что по мере прогрессирования заболевания нарастает почечное сосудистое сопротивление и как следствие уменьшается почечный кровоток, тогда как клубочковая фильтрация часто поддерживается на должном уровне [1].
   С учетом этих особенностей гемодинамики обоснованным представляется терапия АГ, направленная на дилатацию сосудистого русла (резистивных сосудов), что в идеале может быть достигнуто за счет снижения и системного, и особенно почечного, сосудистого сопротивления.
   В ряде исследований проанализировано благоприятное влияние на функцию почек ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), в основном это действие связано с ингибированием почечных эффектов ангиотензина II [2].
   К благоприятным почечным эффектам ИАПФ относят их способность снижать сопротивление эфферентных артериол, внутриклубочковое гидравлическое давление, повышать эффективный почечный плазмоток, скорость клубочковой фильтрации, уменьшать фильтрационную фракцию, снижать экскрецию альбуминов с мочой.
   С появлением нового класса препаратов, способных блокировать действие ангиотензина II (А II) на рецепторном уровне, – блокаторов рецепторов А II типа 1 (АТ1), особый интерес вызывают исследования по влиянию этих препаратов на снижение уровня артериального давления (АД) и почечную гемодинамику. Блокада АТ1-рецепторов, передающих почечные физиологические сигналы А II, приводит к более специфической и полной блокаде ренин-альдостероновой системы, чем ингибирование АПФ. В ряде экспериментальных исследований продемонстрированы ренопротективные эффекты на фоне селективной блокады рецепторов АТ1: снижается почечное сосудистое сопротивление, нарастает почечный кровоток.
   Один из новых представителей класса блокаторов рецепторов А II (БРА II) типа 1 кандесартан цилексетил (атаканд, "Astrazeneca") обладает зависимым от дозы антигипертензивным действием: при разовой суточной дозе 8–16 мг кандесартан эффективно снижает АД у большинства больных с мягкой и умеренной формой АГ [3].
   Влияние кандесартана на почечную гемодинамику у больных АГ оценивали как после приема однократной дозы препарата, так и на фоне длительного его применения.
   После однократного приема кандесартана в дозе 16 мг достоверно возрастали клубочковая фильтрация, почечный плазмоток, а почечное сосудистое сопротивление достоверно снижалось [4].
   Благоприятное влияние кандесартана на почечную гемодинамику сохраняется и при длительном его применении.
   В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании почечную гемодинамику изучали на фоне 6 нед приема 16 мг кандесартана у больных с умеренной и тяжелой АГ: уровень диастолического АД при включении в исследование составил 100–114 мм рт. ст. [5]. Продемонстрировано достоверное снижение по сравнению с плацебо систолического, диастолического и среднего АД. При этом также достоверно снижалось почечное сосудистое сопротивление, а почечный кровоток имел тенденцию к повышению. Фильтрационная фракция уменьшалась, свидетельствуя о снижении клубочкового капиллярного давления.
   Нормализация фильтрационной фракции, достигнутая на фоне приема кандесартана, дает основания для суждения о ренопротективном эффекте данного препарата.
   Проведен сравнительный анализ способности трех представителей класса блокаторов рецепторов АТ1 (кандесартан – 16 мг/день, лозартан – 50 мг/день, валсартан – 80 мг/день) подавлять почечную вазоконстрикцию на фоне внутривенного введения А II у больных АГ [6]. Установлено, что при сопоставленном гипотензивном эффекте кандесартан в большей мере, чем лозартан и валсартан, улучшает почечную гемодинамику – более эффективно ингибирует повышенную фильтрационную фракцию.
   На сегодняшний день хорошо изучена и не вызывает сомнений связь системной АГ с прогрессирующим снижением функции почек. Оптимальный выбор лекарственных препаратов, способных замедлить этот процесс, имеет принципиальное значение. Как известно, А II участвует в патогенезе и прогрессировании хронической почечной недостаточности гемодинамическими и негемодинамическими путями. Поэтому особый интерес представляет возможность применения отдельных представителей класса блокаторов АТ1-рецепторов у больных АГ с нарушенной функцией почек.
   В связи с этим привлекает внимание исследование по изучению особенностей фармакокинетики и фармакодинамики кандесартана у больных АГ с нормальной и сниженной функцией почек [7]. Степень снижения функции почек оценивали по уровню клиренса креатинина.
   Оказалось, что кандесартан в дозе 8 мг в день через 5 дней лечения более эффективно снижает АД у больных со сниженной функцией почек, чем у больных с сохраненной функцией почек. Указанная доза препарата не приводила к его аккумуляции, тогда как подобный эффект кандесартана отмечен у больных с выраженной почечной недостаточностью при приеме его в дозе 12 мг в день [8].
   Вероятно, у больных с нарушенной функцией почек предпочтительно назначать кандесартан в более низких дозах (8 мг в день) с учетом индивидуального фармакокинетического профиля.
   В последние годы проведены многочисленные исследования, свидетельствующие о повреждающем действии протеинурии на тубулярный аппарат почек. Важное место в развитии и усилении протеинурии отводится А II. Отсюда очевидна та роль, которую играют лекарственные препараты, способные блокировать этот эффект А II.
   В проспективном рандомизированном исследовании антипротеинурическая эффективность кандесартана проанализирована у 280 больных хроническим гломерулонефритом. Наблюдали зависимость данного эффекта от применяемой дозы препарата: на фоне приема 2 мг/сут протеинурия снизилась на 11,3%, тогда как на фоне 4 и 8 мг/сут – на 26,3 и на 26% соответственно [9].
   Важным направлением проводимых исследований является анализ способности БРА II уменьшать протеинурию у больных со вторичными формами АГ почечного генеза. Неблагоприятное прогностическое значение вторичной АГ у пациентов с хроническим гломерулонефритом и другими недиабетическими нефропатиями убедительно показано в ряде многоцентровых исследований. Проведен сравнительный анализ антипротеинурического действия БРА II кандесартана и лозартана. [10]. Продемонстрировано эффективное уменьшение протеинурии на фоне 12-недельного приема кандесартана, тогда как эффект лозартана был менее выражен, что послужило основанием для предположения о разной степени нефропротективной эффективности даже у представителей одного класса препаратов [11].
   Благоприятное влияние на уменьшение протеинурии оказывает комбинированное лечение БРА II и ИАПФ, что продемонстрировано при назначении кандесартана в низких дозах (2–4 мг/день) и периндоприла (1–2 мг/день) на протяжении 8 нед больным с хроническим гломерулонефритом. Степень снижения среднего АД коррелировала с уменьшением протеинурии [12].
   В многоцентровом рандомизированном исследовании CALM, в которое включены 199 больных АГ, сахарным диабетом типа 2 и микроальбуминурией, применялись кандесартан 16 мг/сут и ИАПФ лизиноприл 20 мг/сут. Наиболее выраженный ренопротективный эффект был отмечен при комбинации кандесартана и ИАПФ: через 24 нед терапии соотношение альбумин/креатинин в моче достоверно снизилось на 50% [13]. Таким образом сочетанная блокада эффектов А II с применением БРА II и ИАПФ представляется перспективным направлением в обеспечении нефропротекции.
   Суммируя результаты и небольших контролируемых, и крупных рандомизированных исследований можно заключить, что БРА II кандесартан наряду с выраженной антигипертензивной способностью, эффективно обеспечивает нефропротекцию как у больных с эссенциальной гипертонией, так и при вторичных формах АГ почечного генеза, а также у больных с диабетической нефропатией. Эффект нефропротекции на фоне приема кандесартана реализуется не только за счет его антигипертензивной активности, но и за счет блокады внутрипочечных рецепторов АТ1.
   Антигипертензивная и нефропротективная эффективность кандесартана делает перспективным его применение у больных АГ, препятствуя прогрессированию поражения почек.   

Литература
1. Folkow B. The pathophysiology of hypertension. Drugs 1993; 46 (suppl. 2): 3–7.
2. Burnier M et al. Renal effects of angiotensin II receptor blocade in normotensive subjects. Kidney Int 1996; 49: 1787–90.
3. Еlmfeldt D et al. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997; 11 (suppl. 2): S49–S53.
4. Fridman K et al. Effects of an acute dose of candesartan cilexetil (the new angiotensin II antagonist) on systemic and renal haemodynamics in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 497–501.
5. Fridman K, Wysocki M, Friberg P et al. Candesartan cilexetil and renal hemodynamics in hypertensive patients. Am J Hypertens 2000; 13: 1045–8.
6. Fridman K, Elmfeldt D, Wysocki M et al. Influence of AT 1 receptor blocade on blood pressure, renal haemodynamics and hormonal responses to intravenous angiotensin II infusion in hypertensive patients. Blood Press 2002; 11 (4): 244–52.
7. Buter H, Navis GY, Woittiez A et al. Pharmacokinetiec and pharmacodynamics of candesartan cilexetil in patients with normal to severely impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54: 953–8.
8. De Zeeuw D et al. Pharmacokinetics of candesartan cilexetil in patiens with renal or hepatic impairment. J Hum Hypertens 11 (suppl 2): S37–S42.
9. Kurokawa K, Abe K, Sarata T et al. Antiproteinuric effect of candesartan cilexetil in patients with chonic glomerulonephritis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3 (3): 167–75.
10. Matsuda H, Hayashi K, Homma K et al. Differing antiproteinuric action of candesartan and losartan in chonic renal disease. Hypertens Res 2003; 26 (11): 875–80.
11. Matsuda H et al. Distinct time courses of renal protective action of angiotensin receptor antagonists and ACE inhibitors in chronic renal disease. J Hum Hypertens 2003; 17 (4): 271–6.
12. Imura A, Kusano E, Tanba K et al. Additive antiproteinuric effect of angiotensin II receptor antagonist and angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with chronic glomerulonephritis. Nippon Jinzo Gakkai Shi 2003; 45 (5): 439–44.
13. Mogensen CE, Neldam S, Tukkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Brit Med J 2000; 321: 1440–4.



В начало
/media/system/04_01/3.shtml :: Saturday, 14-May-2005 22:17:30 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster