	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM

Том 09/N 1/2007

БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Терапия единым ингалятором как новый подход к лечению бронхиальной астмы

А.В.Емельянов, А.А.Знахуренко

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

В последние годы убедительно доказаны преимущества комбинированной терапии ингаляционными глюкококортикоидами (ИГКС) и b₂-адреномиметиками длительного действия (сальметерол и формотерол) при лечении больных бронхиальной астмой (БА). Показано, что добавление формотерола или сальметерола улучшает контроль за течением астмы более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС, у пациентов с недостаточным эффектом при использовании низких доз этих препаратов [1, 2]. Результаты клинических исследований явились основанием для создания и использования в клинической практике комбинаций сальметерол/флутиказон (серетид) и формотерол/будесонид (симбикорт), которые являются высокоэффективными средствами для лечения БА.
В настоящее время разработан новый режим дозирования cимбикорта, предусматривающий использование его как для поддерживающего лечения (минимально 2 ингаляции в сутки), так и по потребности (максимально до 12 ингаляций в сутки) для купирования симптомов и предупреждения развития обострений БА у больных 18 лет и старше. Он получил название "SMART" (Symbicort Maintenance and Reliever Treatment), или терапия единым ингалятором. В 2006 г. такой режим лечения был зарегистрирован в странах Европейского Союза, а в 2007 г. – в России.

Обоснование SMART
Опрос 3415 больных БА из 9 стран Европы, Австралии и США показал, что, несмотря на назначение регулярной поддерживающей терапии ИГКС и длительно действующими b₂-агонистами, 74% респондентов ежедневно используют b₂-адреномиметики короткого действия и в 51% имеют неконтролируемую астму. Большинство пациентов сообщили, что предпочитают использовать назначенные лекарства только в случае необходимости [3]. Неудовлетворительные результаты контроля астмы в реальной клинической практике, необходимость упрощения режима лечения и повышения удобства для больных, вариабельность течения астмы под влиянием различных факторов (аллергены, вирусы, поллютанты и др.) обусловили появление SMART. Другими предпосылками для разработки этой концепции явились фармакологические особенности формотерола и будесонида, их взаимодействие, а также динамика развития обострений БА.

Свойства будесонида и других ИГКС
ИГКС обладают выраженной противовоспалительной активностью. В последние десятилетия сформировалось представление о классической двухэтапной модели их действия. Согласно этой концепции стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными (a-) рецепторами.

Влияние глюкокортикоидов на клетки, принимающие участие в развитии воспаления дыхательных путей при БА [5]

Клетки	Эффект глюкокортикоидов
Эозинофилы	Уменьшение количества (активация апоптоза) и торможение секреции
Тучные клетки	Уменьшение количества
Т-лимфоциты	Торможение продукции цитокинов, уменьшение количества (торможение пролиферации, активация апоптоза)
Макрофаги	Торможение продукции цитокинов
Дендритные клетки	Уменьшение количества
Нейтрофилы	Увеличение количества (торможение апоптоза)
Эпителиальные клетки	Торможение продукции медиаторов воспаления, восстановление структуры эпителия дыхательных путей
Эндотелиальные клетки	Снижение проницаемости (активация синтеза вазокортина?)
Гладкие мышцы	Увеличение количества b₂-адренорецепторов
Железистые клетки	Торможение продукции слизи

   Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с коактивирующими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). В результате этого в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивация) генов и образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (b₂-адренорецепторы, липокортин-1, нейтральная эндопептидаза и др.).
   Другой механизм действия заключается в том, что гормон-рецепторные комплексы (в виде мономера) взаимодействуют с факторами транскрипции: активирующим протеином 1 (AP-1), NF-kB и др., которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект). Итогом этого является торможение транскрипции «воспалительных» генов и снижение синтеза провоспалительных медиаторов (цитокинов, оксида азота, молекул адгезии и др.).
   Известные в настоящее время сведения о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов суммированы [4, 5]. Эти молекулярные механизмы лежат в основе действия глюкокортикоидов на различные клетки (см. таблицу).
   Традиционно считается, что для полной реализации противовоспалительного действия ИГКС требуется их назначение больным БА в течение длительного времени (3 мес и более) [6]. Вместе с тем в последние годы установлено, что эти препараты начинают действовать сравнительно быстро. Показано, что однократная ингаляция будесонида (2400 мкг) через 6 ч достоверно уменьшала содержание эозинофилов в индуцированной мокроте и гиперреактивность бронхов к гипертоническому раствору у пациентов с астмой [7]. Разные дозы флутиказона пропионата через 2 ч после приема достоверно снижали гиперреактивность бронхов к аденозинмонофосфату [8]. Это соединение, как известно, является непрямым бронхоконстриктором и реализует свое действие на гладкие мышцы посредством выделения медиаторов из мастоцитов. Механизм быстрого влияния ИГКС на эозинофилы и тучные клетки, возможно, связан с активацией их апоптоза и/или торможением накопления в слизистой оболочке бронхов.
   Другой мишенью для глюкортикоидов являются T-хелперы 2-го типа, секретирующие провоспалительные цитокины. Топические стероиды при назначении больным пыльцевым аллергическим ринитом за 2 ч до провокационного теста с аллергенами тормозили продукцию этими клетками интерлейкина 5, который активирует хемотаксис эозинофилов [9]. Быстрое противовоспалительное действие ИГКС может также осуществляться за счет уменьшения секреции провоспалительных медиаторов эпителием дыхательных путей и снижения проницаемости сосудов бронхов [10].
   Результаты цитируемых работ свидетельствуют о том, что действие ИГКС на воспаление дыхательных путей проявляется в течение 6 ч после их приема. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что использование низких доз будесонида (200 мкг/сут) с приемом дополнительных 800 мкг/сут в течение недели при ухудшении течения астмы предупреждает дальнейшее развитие обострений так же, как и постоянное применение этого препарата в дозе 800 мкг/сут в течение 6 мес у больных БА средней тяжести [11].
   Таким образом, быстрое противовоспалительное действие ИГКС (будесонид и др.) и их способность предупреждать развитие обострений БА являются важными предпосылками для появления терапии единым ингалятором.

Свойства формотерола
   Формотерол является селективным длительно действующим b₂-агонистом. В отличие от сальметерола он обладает быстрым и дозозависимым бронхорасширяющим эффектом [12], что объясняется его умеренной липофильностью [13]. Бронхолитическое действие формотерола сохраняется в течение 12 ч, а продолжительность его системных побочных эффектов не отличается от таковой у сальбутамола и тербуталина [14, 15]. Эти важные особенности являются предпосылками для использования формотерола не только для поддерживающей терапии, но и для купирования симптомов астмы в режиме «по требованию».
   Эффективность и безопасность формотерола изучены в нескольких клинических исследованиях. При назначении больным БА на фоне лечения ИГКС в течение 3–6 мес этот препарат по бронхолитическому, бронхопротекторному и клиническому эффектам, а также по влиянию на качество жизни превосходил тербуталин и сальбутамол, применяемые в режиме «по требованию». Формотерол не вызывал развития толерантности и повышения гиперреактивности бронхов после отмены [16–18]. Профиль его безопасности и продолжительность побочных эффектов не отличались от таковых b₂-агонистов короткого действия [19, 20].
   Требуется осторожность при назначении как формотерола, так и остальных b₂-адреномиметиков у больных с cопутствующими заболеваниями сердца и предшествующими нарушениями сердечного ритма. В таких случаях до назначения препарата и через 1–1,5 мес лечения необходима запись ЭКГ с анализом продолжительности интервала Q–T [21, 22]. У пациентов, получающих диуретики, теофиллины, системные глюкокортикоиды, показано мониторирование концентрации калия сыворотки крови.
   Кроме влияния на гладкие мышцы бронхов формотерол обладает небронхолитическим действием. Он снижает гиперреактивность бронхов к аденозинмонофосфату, что свидетельствует о его стабилизирующем действии на мембраны тучных клеток дыхательных путей у пациентов с астмой [23, 24]. В клинических исследованиях установлено, что формотерол уменьшает содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте, вероятно, за счет торможения их накопления в стенке бронхов у больных БА [25]. Как известно, эти клетки устойчивы к ИГКС и участвуют в развитии обострений астмы под влиянием вирусов и поллютантов [26].
   Следует отметить, что монотерапия формотеролом сопровождается развитием толерантности к нему b₂-рецепторов тучных клеток и нейтрофилов. ИГКС предупреждают ее появление. Поэтому действие формотерола на эти клетки при его совместном назначении с будесонидом способствует профилактике обострений БА.
   Важной предпосылкой SMART является закономерность ухудшения течения астмы. Анализ обострений позволил установить, что они развиваются постепенно (в среднем в течение 5 дней). Их наиболее чувствительным критерием служит повышение потребности в b₂-адреномиметиках короткого действия, которое наблюдается раньше, чем снижение пиковой объемной скорости выдоха и ночные симптомы болезни [3, 27]. При применении в этот период cимбикорта пациенты наряду с быстродействующим бронхолитиком формотеролом получают дополнительную дозу будесонида, что позволяет увеличить объем противовоспалительной терапии и предупредить развитие обострений БА.
   Взаимодействие между b₂-адреномиметиками длительного действия и ГКС
   Влияние b₂-агонистов длительного действия и ИГКС друг на друга является важной предпосылкой для появления SMART. Известно, что эти препараты обладают комплементарным действием и синергизмом, воздействуя на различные механизмы развития астмы [28]. Показано, что стероиды повышают синтез b₂-адренорецепторов, предупреждают развитие их десенситизации при длительном использовании b₂-агонистов и под влиянием медиаторов воспаления. В свою очередь b₂-адреномиметики длительного действия фосфорилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к молекулам стероидов. Они стимулируют транслокацию цитозольных рецепторов в ядро клетки и увеличивают время нахождения в нем, усиливая противовоспалительный эффект ИГКС [28, 29].

Клинические исследования
   Эффективность и безопасность терапии единым ингалятором доказаны в нескольких крупных исследованиях, в которых принимали участие более 14 000 больных разной тяжестью течения БА в возрасте от 12 до 89 лет. В трех двойных слепых исследованиях показано, что использование комбинации будесонид/фомотерол (cимбикорт 80/4,5 мкг и 160/4,5 мкг) для поддерживающей терапии и «по требованию» в течение 6–12 мес приводит к достоверному улучшению бронхиальной проходимости, уменьшению частоты тяжелых обострений, обращений за неотложной помощью и госпитализаций по сравнению с более высокой (2–4-кратной) дозой будесонида или такой же поддерживающей дозой симбикорта в сочетании с приемом тербуталина для купирования симптомов астмы [30–32]. Улучшение контроля БА достигалось при приеме меньшей дозы глюкокортикоидов, причем большей части больных требовался прием лишь 1 дополнительной ингаляции симбикорта в сутки «по потребности». Эти эффекты отмечены у пациентов во всех возрастных группах при различной тяжести течения астмы.
   В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 3394 больных установлено, что как будесонид, так и формотерол имеют значение для предупреждения тяжелых обострений БА у пациентов, получавших терапию единым ингалятором [33]. При лечении SMART в течение 6–12 мес у больных астмой отмечено снижение частоты тяжелых обострений, обращений за медицинской помощью/госпитализаций и необходимости назначения курсов пероральных стероидов по сравнению с приемом таких же или более высоких поддерживающих доз симбикорта или серетида в сочетании с тербуталином или сальбутамолом для купирования симптомов. Эти результаты были достигнуты при использовании более низких доз ИГКС [34, 35]. Показано, что SMART уменьшает прямые и непрямые расходы на лечение больных БА [36, 37].
   Во всех перечисленных выше исследованиях отмечена хорошая переносимость больными SMART. Установлено, что безопасность высоких доз симбикорта (1280/36 мкг) у пациентов с БА сопоставима с таковой сальбутамола в дозе 800 мкг [38].
   Таким образом, разработанная в последние годы новая концепция лечения астмы с использованием комбинации формотерол/будесонид (симбикорт) как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов удобна для больных, приводит к уменьшению числа обострений и улучшению контроля заболевания при назначении относительно низких доз ИГКС. Она включена в новую редакцию Глобальной стратегии по диагностике и лечению БА. Возможность применения в таком режиме других комбинированных препаратов требует дальнейших исследований [6].

Литература
1. Bateman ED, Boushley HA, Bousquet J et al. Can guideline-defined asthma control be achieved ? The Gaining Optimal Asthma Control Study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836–44.
2. Pauwells RA, Lofdahl C-G, Postma D et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337 (20): 1412–8.
3. Partridge MR, van Molen T, Myrseth S-E, Busse WW. Attitude and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulmon Med 2006; 6: 13.
4. Adcock IM. Molecular mechanisms of glucocorticoid actions. Pulm Pharm Ther 2000; 13 (3): 115–26.
5. Barnes PJ, Pedersen S. Busse WW. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New development. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 (3) pt 2: 1S–53S.
6. Global Initiative for Аsthma. NHLB/WHO Workshop Report.-National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, revised 2006. Пер. с англ. под ред. А.Г.Чучалина: М.: Атмосфера, 2007.
7. Gibson PJ, Saltos N, Fakes K. Acute anti-inflammatory effect of inhaled budesonide in asthma. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163 (1): 32–6.
8. Ketchell RI, Jensen MW, Lumley P et al. Rapid effect of inhaled fluticasone propionate on airway hyperresponsiveness to adenosine 5-monophosphate in mild asthma. J Allegry Clin Immunol 2002; 110 (4): 603–6.
9. Erin EM, Zachrasiewicz AS, Nicholson GC et al. Topical corticosteroid inhibits interleukin 4,5 and 13 in nasal secretions following allergen challenge. Clin Exp Allergy 2005; 35 (12): 1608–14.
10. Barnes PJ. Scientific rationale for using single inhaler for asthma control. Eur Respir J 2007; 29 (3): 587–95.
11. Forensi A, Morelli MC, Catena E. Low dose budesonide with the addition of increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. Chest 2000; 117 (2): 440–6.
12. Palmqvist M, Persson G, Lazer L et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10 (11): 2484–9.
13. Anderson GP, Linden A, Rabe KF. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long acting ? Eur Respir J 1994; 7 (3): 569–78.
14. Guhan AR, Cooper S, Oborne J et al. Systemic effect of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects. Thorax 2000; 55: 650–6.
15. Rosenborg J, Bengtsson T, Larsson P et al. Relative systemic dose potency and tolerability of inhaled formoterol and salbutamol in healthy subjects and asthmatics. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56 (5): 363–70.
16. Ferrari M, Balestreri F, Baratieri S et al. Evidence of the rapid protective effect of formoterol dry-powder inhalation against exercise-induced bronchospasm in athletes with asthma. Respiration 2000; 67 (5): 510–3.
17. Stahl E, Postma DS, Svensson K et al. Formoterol used as needed improves health-related quality of life in asthmatic patients uncontrolled with inhaled corticosteroids. Respir Med 2003; 97 (9): 1061–6.
18. Tatersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomized trial. Lancet 2001; 357 (9252): 257–61.
19. Ind PW, Villasante C, Shiner RJ et al. Safety of formoterol by Turbuhaled as reliver medication compared with terbutaline in moderate asthma. Eur Respir J 2002; 20 (4): 859–66.
20. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M et al. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22: 787–94.
21. Cazzola M, Imperatore F, Salzillo A et al. Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrythmias and hypoxemia. Chest 1998; 114: 411–5.
22. Cazzola M, Matera MG, Donner CF. Inhaled beta2-adrenoreceptor agonists: cardiovascular safety in patients with obstructive lung disease. Drugs 2005; 65 (12): 1595–610.
23. Ketchell RI, Jensen MW, Spina D et al. Dose-related effects of formoterol on airway hyperresponsiveness to adenosine 51 monophosphate and histamine. Eur Respir J 2002; 19 (4): 611–6.
24. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Differential effect of formoterol on adenosine monophosphate and histamine reactivity in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159 (6): 1786–90.
25. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S et al. Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma. Chest 2005; 128 (4): 1936–42.
26. Wark PAB, Gibson PG. Asthma exacerbation. 3 Pathogenesis. Thorax 2006; 61 (11): 909–15.
27. Tatersfield AE, Postma DS, Barnes P et al. Exacerbations of asthma. A dewcriptive study of 425 severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 (2): 594–9.
28. Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with a long-acting and b₂-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19 (1): 182–91.
29. Adcock I, Maneechotesuwan K, Usmani O. Molecular interaction between glucocorticoids and long-acting b₂-agonists. J Allergy Clin Immunol 2002; 110 (6, suppl.): 261s–8s.
30. O'Byrne P, Bisgaard H, Godard PP et al. Budesonide/Formoterol combination therapy as both meintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (2): 129–36.
31. Rabe K, Pizzichini E, Stallberg B et al. Budesonide/Formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma. A randomized, double blind trial. Chest 2006; 129 (2): 246–56.
32. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004; 20 (9): 1403–18.
33. Rabe KF, Atienza T, Magyar P et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliver therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double blind study. Lancet 2006; 368: 744–53.
34. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract 2007; 61 (5): 725–36.
35. Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur Respir J 2005; 26 (5): 819–28.
36. Цой А.Н., Архипов В.В., Чапурин С.А., Чурилин Ю.Ю. Фармакоэкономическое исследование новой концепции применения Симбикорта у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 2007; 3: 34–40.
37. Johansson G, Andreasson EB, Larsson PE, Vogelmeier CF. Cost effectiveness of budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy versus salmeterol/fluticasone plus salbutamol in the treatment of аsthma. Pharmacoeco-nomics 2006; 24 (7): 695–708.
38. Balanag VM, Yunus F, Yang P-C, Jorup C. Efficacy and safety of budesonide/formoterol compared with salbutamol in treatment of acute asthma. Pulm Pharm Ther 2006; 19: 139–47.

/media/pulmo/07_01/41.shtml :: Sunday, 07-Oct-2007 20:26:44 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster