начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

---

Лечение пневмонии: тактика и стратегия применения анибактериальных средств

---

В.Е.Ноников

ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента России, Москва

---

Основой этиотропного лечения пневмоний (П) является антибактериальная терапия. От ее эффективности зависит течение и исход заболевания. Трудности диагностики и лечения П во многом обусловлены тем, что на этапе диагностики П врач, зная спектр действия антибиотиков, должен принять практически немедленное решение о препарате первого ряда, не располагая при этом доказательными данными об этиологическом агенте. Оптимальный выбор исходной эмпирической терапии возможен при квалифицированном анализе анамнеза, клинических и рентгенологических данных в сопоставлении с эпидемиологической ситуацией. Отечественными исследователями ранее игнорировались фармакоэкономические вопросы, однако изменившиеся социально-экономические условия требуют и учета стоимости предполагаемого лечения.
   Объективной реальностью является возрастание эпидемиологической значимости ранее малоизвестных возбудителей П, таких как легионелла, микоплазма, хламидия, пневмоцисты, различные вирусы и микобактерии. Серьезной проблемой является приобретенная резистентность к антибиотикам многих микроорганизмов. Наконец, к реалиям современной жизни следует отнести увеличение численности лиц, страдающих серьезными хроническими заболеваниями; больных новообразованиями, диабетом, заболеваниями почек и печени, получающих кортикостероиды и иммунодепрессанты; алкоголиков и наркоманов.
   Наиболее частыми бактериальными возбудителями внебольничных П являются пневмококки, стрептококки и гемофильные палочки. У молодых лиц П чаще вызываются моноинфекцией, а у лиц старше 60 лет – ассоциациями возбудителей, 3/4 которых представлены сочетанием грамположительной и грамотрицательной флоры.
   В последние годы врачи чаще сталкиваются с легочными микоплазмозами и хламидиозами. Частота микоплазменных и хламидийных П значительно варьирует (4–20%) в зависимости от эпидемиологической ситуации. Микоплазменной и хламидийной инфекции более подвержены молодые люди. Реже встречаются легионеллезные П.
    Вирусные П обычно развиваются во время эпидемий, и в условиях нашей страны наиболее актуальны эпидемические вспышки гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальных (RSV) инфекций. Эпидемических вспышек гантавирусных (HV) и коронавирусных (CoV) инфекций в России не регистрировалось. Грибковые и паразитарные П в наших климатических условиях являются казуистикой. В последние годы увеличилась частота пневмоцистных П, причем они развиваются не только у ВИЧ-инфицированных лиц, но и у больных, длительно получающих иммунодепрессанты и глюкокортикостероиды.
   Внутрибольничные П чаще вызываются резистентными штаммами стафилококков, грамотрицательными (нередко полирезистентными) палочками, анаэробами.   

Принятие решения о выборе антибактериального препарата
   • Достоверность диагноза пневмонии (клинические и рентгенологические данные, оценка лейкоцитарной формулы)
   • Предположительный этиологический агент (особенности клинических, рентгенологических и лабораторных данных, анализ эпидемиологической ситуации)
   • Уточнение аллергологического анамнеза
   • Выбор антибактериального препарата и режима лечения
   • Определение критериев эффективности антибактериальной терапии
   Эмпирический выбор антибиотика для лечения пневмоний нередко осуществляется после анализа клинической ситуации [1, 2, 4, 5], потому что в однотипных условиях часто встречаются одни и те же агенты. Интерпретация наиболее частых клинических ситуаций с внебольничными пневмониями представлена в табл. 1.
   У лиц молодого возраста без вредных привычек пневмонии обычно вызываются микоплазмой, хламидией, пневмококками. У лиц старше 60 лет более частыми этиологическими агентами являются пневмококки и гемофильные палочки, а нередко ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При предшествующем хроническом бронхите возбудителем пневмонии могут быть гемофильные палочки и моракселла. Эти же возбудители характерны и при привычке к курению, которая с неизменностью ведет к развитию хронического бронхита. Внутриклеточные агенты: легионелла, микоплазма, хламидия – вызывают так называемые атипичные пневмонии, по частоте уступающие только пневмококковой инфекции. Для микоплазменных и хламидийных пневмоний часто характерно развитие внутрисемейных очагов бронхолегочной инфекции. Хламидийные пневмонии также могут развиваться при контакте с птицами. Аспирационные пневмонии подчас осложняют такие заболевания, как инсульты, алкоголизм, и обычно вызваны грамотрицательной флорой и/или анаэробами. Во время эпидемий гриппа возрастает частота стафилококковых пневмоний. Пневмонии у лиц с нейтропенией или на фоне различных иммунодефицитов могут вызываться различными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами (в том числе и условно-патогенной флорой), грибами, пневмоцистами, микобактериями.
   При алкоголизме велика частота клебсиелльных пневмоний. Наркомании, связанные с внутривенным использованием наркотиков, увеличивают рост стафилококковых и пневмоцистных пневмоний. Среди ВИЧ-инфицированных пневмоцистные пневмонии выходят на первое место. Следует также подчеркнуть широкое распространение туберкулеза легких среди алкоголиков, наркоманов и ВИЧ-инфицированных, что может быть причиной ошибочной диагностики пневмоний и отсроченного назначения противотуберкулезной химиотерапии.   

Клиническая диагностика
   Обычно начало заболевания острое, реже постепенное, иногда развитию П предшествует эпизод ОРВИ или трахеобронхит. Клиническая диагностика П обычно [4–6] основывается на таких признаках, как повышение температуры до фебрильных и субфебрильных цифр, кашле (чаще с отделением мокроты). У части больных отмечаются озноб, плевральная боль, одышка. При долевых пневмониях выявляются признаки консолидации легочной ткани – укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление голосового дрожания. Характерен феномен крепитации, хотя наиболее часто при аускультации выявляются локальные мелкопузырчатые хрипы. У лиц пожилого и старческого возраста может не быть классических проявлений пневмонии. Возможны лихорадка, гипотермия, спутанность сознания, одышка (или сочетание этих симптомов).
   При осмотре больных следует внимательно фиксировать опасные симптомы: одышку, гипотонию, олигурию, тяжелые брадикардию/тахикардию, спутанность сознания. Существенно изменяет диагноз и характер лечения наличие септических фокусов: менингит, абсцесс мозга, артрит, перикардит, эндокардит, перитонит, эмпиема плевры.
   Внелегочные проявления помогают пониманию природы болезни. Так, буллезный отит и полиморфная эритема характерны для микоплазмоза, узловатая эритема часто встречается при туберкулезе, ретинит типичен для цитомегаловирусной инфекции и токсоплазмоза, кожные сыпи обычны при кори и ветряной оспе.
   Для П микоплазменной природы характерны: признаки фаринголаринготрахеобронхита в начале заболевания, миалгии, обильная потливость (даже при невысоком субфебрилитете), навязчивый сухой «коклюшеподобный» кашель необычно низкого тембра (проявления трахеобронхиальной дискинезии). Эти же особенности (кроме миалгий и обильного потоотделения) часты при хламидийных П.   

Объективные критерии диагноза
   Доказательным является рентгенологическое исследование [6], при котором выявленная патология может быть характерной для тех или иных возбудителей (табл. 2). Инфильтративные изменения могут быть долевыми и многодолевыми, что характерно для бактериальных пневмоний (в том числе для пневмококковых, легионеллезных, вызванных анаэробами, грибами) и микобактериозов, включая туберкулез легких. Диффузные двусторонние инфильтрации типичны для таких возбудителей, как вирус гриппа, пневмококк, стафилококк, легионелла. Очаговая и многоочаговая инфильтрация может быть гомогенной (пневмококк, легионелла) или негомогенной (стафилококк, вирусы, микоплазма). Сочетание инфильтративных и интерстициальных изменений типично для пневмоний вирусной, микоплазменной и пневмоцистной природы. Интерстициальные изменения могут быть милиарными (микобактерия туберкулеза, сальмонелла, грибы) или сетчатыми (вирусы, пневмоцисты, микоплазма, хламидия). Сочетание инфильтративных или интерстициальных изменений с лимфаденопатией достаточно типично для туберкулеза легких и пневмоний, вызванных грибами, микоплазмой, хламидиями, вирусами кори и ветряной оспы. Наконец, при пневмониях рентгенологические изменения могут отсутствовать. Это бывает в самом начале болезни, при дегидратации, тяжелой нейтропении, а также при пневмоцистной этиологии заболевания.
    Рентгенография легких выявляет такие осложнения, как абсцедирование, экссудативный плеврит. Компьютерная томография (КТ) легких оправдана лишь при проведении дифференциальной диагностики, если обычная рентгенограмма малоинформативна, и для более точной оценки возможных осложнений. КТ позволяет выявлять ранние инфильтративные и интерстициальные изменения, когда стандартная рентгенография еще не демонстративна. Четко определяются полости, лимфаденопатии, плевральный выпот и многоочаговые изменения.
   Типичны данные исследования лейкоцитарной формулы, обнаруживающие лейкоцитоз более 10,0ґ1000/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево (более 10% палочкоядерных нейтрофилов), токсическую зернистость нейтрофилов. При так называемых атипичных П (микоплазменных и хламидийных) лейкоцитарная формула нередко не изменена. Для них обычен умеренный лейкоцитоз без нейтрофилеза.
   Для установления возбудителя традиционно проводят бактериологическое исследование мокроты. Количественная оценка микрофлоры считается необходимой [4–6], так как диагностически значимыми являются концентрации более 1 млн микробных тел в 1 мл мокроты. Наиболее убедительны данные посевов мокроты, полученной до начала лечения. Ориентировочным методом является микроскопия мазка мокроты, окрашенного по Граму. Эта методика общедоступна, непродолжительна во времени и может помочь при выборе антибиотика.
   Определение чувствительности к антибиотикам микрофлоры, выделенной из мокроты (крови, плевральной жидкости) может быть хорошим подспорьем клиницисту, особенно в случаях, когда исходная терапия оказалась неэффективной. Результаты бактериологического исследования могут быть искажены предшествующей антибактериальной терапией.
   Для этиологической расшифровки хламидийных, микоплазменных, легионеллезных П обычно применяются так называемые некультуральные методы. Специфические антитела к этим возбудителям определяются с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) или более современных методик – теста ELISA (антитела классов IgM и IgG к микоплазме и хламидиям) и определения антигена в моче (легионелла).
   Общеизвестные осложнения пневмоний (плеврит, абсцедирование, дыхательная недостаточность, острая сосудистая недостаточность, миокардит, острая почечная недостаточность) в настоящее время могут быть дополнены. У части больных имеется бактериемия (т.е. этиологический диагноз может быть подтвержден гемокультурой). Чаще она встречается при гектической лихорадке и ознобах.
   В клинической практике важно выделять пневмонии тяжелого течения, к которым относят [4–6] следующие клинические признаки:
   • двусторонняя, многодолевая или абсцедирующая пневмония;
   • быстрое прогрессирование процесса (увеличение зоны инфильтрации на 50% и более за 48 ч наблюдения);
   • тяжелая дыхательная недостаточность;
   • тяжелая сосудистая недостаточность, требующая применения прессорных аминов;
   • лейкопения менее 4,0 или гиперлейкоцитоз более 20,0ґ1000/мкл с количеством незрелых нейтрофилов более 10%;
   • олигурия или проявления острой почечной недостаточности.
   При тяжелом течении П нередко диагностируются такие жизненно опасные проявления, как инфекционно-токсический шок, дистресс-синдром, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность.   

Антибактериальная химиотерапия
   При установлении диагноза П практическому врачу необходимо сразу же определить программу антибактериальной терапии, что означает выбор антибиотика первого ряда, его суточную дозу, способ применения и кратность введения препарата. В последующие дни решаются вопросы о целесообразности коррекции антибактериальной терапии и об оптимальных сроках ее применения.
   В нашей стране основная часть больных пневмониями госпитализируется. В тех случаях, когда лечение П осуществляется на дому, Федеральный стандарт медицинской помощи [3] предусматривает назначение амоксициллина/клавуланата, азитромицина, кларитромицина, цефотаксима, моксифлоксацина. Следует отметить, что амоксициллин/клавуланат и цефотаксим не подавляют внутриклеточные агенты, а азитромицин и кларитромицин недостаточно активны в отношении грамотрицательной флоры. Таким образом, из перечня входящих в Федеральный стандарт антибактериальных средств более всего амбулаторной эмпирической терапии соответствует фторхинолон IV генерации моксифлоксацин. Кстати, этот препарат характеризуется высокой комплаентностью (прием 1 раз в сутки). Один раз в сутки дозируются также азитромицин, некоторые лекарственные формы кларитромицина и фторхинолон III генерации левофлоксацин.
   В стационаре может использоваться распространенная во всем мире схема [3–5], при которой внебольничные пневмонии лечатся (табл. 3) b-лактамными антибиотиками или их сочетанием с макролидами при подозрении на возможность инфицирования внутриклеточными агентами. Сочетания b-лактамных антибиотиков и макролидов также используются при тяжелом течении заболевания. Вместо сочетания двух антибактериальных средств возможно применение респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). Сочетания b-лактамных антибиотиков с аминогликозидами и/или фторхинолонами используются при абсцедировании. При подозрении на аспирацию назначаются препараты, активные в отношении грамотрицательной флоры и анаэробов. Факторами, определяющими тяжелое течение П, являются [4, 5]): дыхательная недостаточность, нестабильная гемодинамика, высокая лихорадка, лейкопения или гиперлейкоцитоз, почечная недостаточность, спутанность сознания, многодолевое поражение, плеврит, абсцедирование, быстрое прогрессирование инфильтрации, наличие дистресс- и/или ДВС-синдромов, бактериемия. При наличии 2–3 и более из перечисленных признаков констатируется тяжелое течение П, и в связи с тяжелым прогнозом антибиотики должны применяться внутривенно в возможно более ранние сроки. В таких ситуациях целесообразно назначать цефалоспорины II–III генерации или аминопенициллины в сочетании с макролидами или фторхинолонами. Вместо сочетаний антибиотиков может использоваться моксифлоксацин или левофлоксацин, обеспечивающий подавление наиболее широкого спектра легочных патогенов.

   Левофлоксацин (III генерация) и моксифлоксацин (IV генерация) в отличие от фторхинолонов предшествующих генераций эффективно подавляют грамположительные микроорганизмы. Эти фторхинолоны высоко активны в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, пневмококков, стафилококков, листерий, коринебактерий и в меньшей степени способны подавлять энтерококки. Антибактериальные препараты этой группы обладают также высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий: гемофильных палочек, моракселлы, ацинетобактера, энтеробактера, цитробактера, гонококка. Несколько ниже эффективность этих препаратов в отношении синегнойной и кишечной палочек и клебсиеллы. У моксифлоксацина отмечена более выраженная антианаэробная активность по сравнению с левофлоксацином.
   Левофлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении внутриклеточных микроорганизмов – легионелл, микоплазм, хламидий. Они также подавляют микобактерии туберкулеза и некоторые анаэробы.
   Рассматриваемые лекарственные средства не должны назначаться лицам с указаниями на аллергию к любым хинолонам, больным эпилепсией, беременным, кормящим матерям и детям. Существенно, что особенности фармакокинетики препаратов позволяют их применять 1 раз в сутки.
   Практически важно помнить, что указания на аллергию к пенициллинам ставят под сомнение возможность применения всех b-лактамных антибиотиков (аминопенициллины, усиленные ингибиторами b-лактамаз; цефалоспорины всех генераций, карбапенемы).
   Антибактериальная терапия внутрибольничных пневмоний обычно проводится препаратами широкого спектра действия (цефалоспорины III–IV генерации, амоксициллин/клавуланат) или целенаправленно против резистентных внутрибольничных штаммов стафилококков (ванкомицин, линезолид) и полирезистентной грамотрицательной флоры (сочетания b-лактамных препаратов новейших генераций с фторхинолонами или аминогликозидами).
   После того как осуществлен клинический выбор антибиотика, его дозы, ритма и способа применения, намечаются критерии оценки эффективности лечения. При пневмонии это характер температурной кривой, степень интоксикации, лейкоцитарная формула, количество лейкоцитов в мокроте (степень ее гнойности), динамика клинических и рентгенологических проявлений.
   Разовые и суточные дозы антибиотиков в абсолютном большинстве случаев должны быть среднетерапевтическими без каких-либо понижений дозировок в связи с пожилым возрастом. Инфекционный процесс может быть, подавлен только при создании оптимальных ингибирующих концентраций химиотерапевтического препарата. Уменьшение дозировок может быть оправдано лишь при выраженной почечной недостаточности.
   Если через 48 (реже 76) ч делается вывод о неэффективности проводимой терапии, проводится коррекция лечения. Выбор антибиотика второго ряда является не менее ответственным и, чаще всего, осуществляется по клиническим данным, так как в эти сроки возбудитель обычно культурально не установлен.
   Практика антибактериальной терапии постоянно совершенствуется. Появилось новое понятие – постантибиотический эффект. Некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны) создают исключительно высокие концентрации в легочной паренхиме, и после отмены препарата действие антибиотика продолжается. Постантибиотический эффект продолжительностью в 3–4 дня доказан в отношении азитромицина, что позволило использовать этот антибиотик для пяти- и даже трехдневных курсов терапии.
   Стремление обеспечить высокую эффективность лечения, при уменьшении его стоимости и сокращении числа инъекций, привело к созданию программ ступенчатой (stepdown) терапии. При использовании этой методики лечение начинается с парентерального применения антибиотика. При достижении клинического эффекта, через 2–3 дня от начала терапии, инъекционное применение препарата заменяется пероральным приемом антибиотика. Высокая эффективность подобной методики [5] отличается меньшей стоимостью не только вследствие различной цены на парентеральные и таблетированные препараты, но и за счет уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов. Такая терапия легче переносится пациентами и реже сопровождается побочными эффектами. Принципиально при ступенчатой терапии может назначаться не только один антибиотик в разных лекарственных формах, но и разные препараты с одинаковым спектром действия. Предпочтительной, однако, представляется тактика монотерапии. Если внутривенное применение антибиотика обеспечило клинический эффект и не сопровождалось побочным действием, естественно ожидать хорошую эффективность и переносимость пероральной формы того же препарата. По этой методике могут использоваться ампициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, амоксициллин/сульбактам, офлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, некоторые цефалоспорины.
   Оптимальное антибактериальное лечение подразумевает правильный выбор антибиотика, его дозировок и продолжительности лечения. Федеральным стандартом терапии П предусмотрено лечение в течение 7 дней. Это приемлемо для неосложненных П. Оптимальные сроки антибактериальной терапии приведены в табл. 5. Существенно, что терапия должна быть пролонгирована не только при абсцедировании или при развитии эмпиемы плевры, но и в зависимости от этиологических агентов. Так, при микоплазменных и хламидийных П длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней, а при легионеллезных П – до 21 дня. При стандартной 5–7-дневной антибактериальной терапии П, вызванных внутриклеточной флорой, возможен «рецидив» П через 7–10 дней после окончания антибактериальной терапии.
   Клинический опыт показывает, что эмпирическая антибактериальная терапия пневмоний должна быть ранней и ориентированной на подавление широкого спектра потенциальных этиологических агентов. От правильного выбора антибактериальных препаратов первого ряда во многом зависят результаты лечения.   

/media/pulmo/07_01/21.shtml :: Sunday, 07-Oct-2007 20:25:42 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster