	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 07/N 1/2005

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Этиотропная терапия бактериального синусита

А.И. Крюков, А.Б. Туровский

ГУЗ Московский научно-практический центр оториноларингологии Департамента здравоохранения г. Москвы (дир. – проф. А.И. Крюков)

В России ежегодно более 10 млн человек переносят острый синусит. Около 10% всех обращений к ЛОР-врачу в Москве приходится на острые заболевания околоносовых пазух. В большинстве случаев острый синусит развивается как осложнение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), что зарегистрировано у 2–5% пациентов. У всех пациентов, страдающих ОРВИ более 48 ч, отмечается воспалительная реакция со стороны слизистой оболочки околоносовых пазух. В результате развивается блок естественного соустья пазухи, нарушается мукоцилиарный клиренс, что приводит к нарушению механизмов естественного очищения пазух носа и способствует развитию в них вторичной инфекции.
   Околоносовые пазухи в норме являются стерильными, но иногда могут быть колонизированы бактериями даже при отсутствии клинических симптомов заболевания. Основными бактериальными возбудителями острого бактериального синусита являются Str. pneumoniae и Haemophilus Influenzae, высеваемые в 60–80% случаев. Реже, примерно в 10% , обнаруживается Moraxella catarrhalis, а также Staphylococcus aureus и Str. haemolythicus (тип A). В последние годы отмечается увеличение частоты случаев синуситов, вызванных микробными ассоциациями (более 12%; рис. 1). Появились первые сообщения о выделении Chlamydia pneumoniae у больных острым синуситом.
   В Москве согласно нашим данным при исследовании пунктата верхнечелюстных пазух бактериальные возбудители были выделены в 76,7% случаев. Ведущим возбудителем являлся S. pneumoniae, который обнаружен у 48,7% пациентов, второе место занимали H. Influenzae (19,6%) и b-гемолитический стрептококк (3,3%). Moracsella catarrhalis выявлена лишь у 1,9% пациентов, страдающих острым синуситом. В результате широкого использования антимикробных препаратов при лечении бактериального воспаления стали появляться штаммы микроорганизмов со сниженной чувствительностью к препаратам или резистентные к ним. Ниже приведены данные об антибактериальной резистентности основных возбудителей острого синусита.
   В отношении ведущего возбудителя – S. pneumonia – следует отметить, что частота пенициллин-резистентных штаммов в разных регионах колебалась от 4 до 48%, а уровень резистентности к пенициллину в России колеблется от 5 до 12%. Резистентность пневмококков к пенициллину, как правило, ассоциируется с резистентностью к макролидам, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. Отмечено нарастание резистентности S. pneumoniae и к другим препаратам, причем достаточно быстрое: наблюдалось достоверное повышение устойчивости к ципрофлоксацину с 1,2 до 4,4% и к эритромицину с 4,3 до 8%. При анализе чувствительности к фторхинолонам 3799 штаммов S. pneumoniae, выделенных в Канаде в 1996–1999 гг., было отмечено низкое нарастание резистентности пневмококков к моксифлоксацину: число резистентных к препарату штаммов, выделенных в 1996, 1997, 1998 и 1999 гг., составляло соответственно 0; 0,5; 0,3 и 0,3% по сравнению с пенициллином (13,4; 12,2; 15,2 и 13,5%) и ципрофлоксацином (0,3; 1,8; 2,3 и 1,7%).
   В России частота продукции b-лактамаз Moracsella catarrhalis достигает 60%. Продукция b-лактамаз Haemophilus Influenzae по России не превышает 10%. В группе b-лактамных антибиотиков амоксициллин клинически не уступает защищенным пенициллинам, цефалоспорины I поколения не активны, природная активность макролидов низкая. Однако практически не наблюдается устойчивости к защищенным пенициллинам – амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам II–IV поколения, фторхинолонам.
   Отмечено возрастание устойчивости Streptococcus pyogenes к макролидам: в Европе до 50%, в России в пределах 10–20%. Рост устойчивости прямо связан с увеличением частоты потребления макролидов, главным образом пролонгированных препаратов (азитромицин, кларитромицин). Streptococcus pyogenes высокоустойчивы к тетрациклинам (>50%). К ним выявлена низкая природная активность фторхинолонов I–II поколения.
   Учитывая значительную частоту встречаемости микробных ассоциаций при бактериальном синусите (по нашим данным, 7,2%), помимо собственной резистентности возбудителя большое значение имеет резистентность ассоциата микроорганизмов.
   В основе антибактериальной терапии острого синусита лежит эмпирический выбор антибиотика, основанный на точном знании этиологии заболевания. Целью антибактериальной терапии острого синусита является подавление симптомов и сокращение продолжительности заболевания; уничтожение возбудителей уменьшает возможность хронизации заболевания. Адекватная антибиотикотерапия способна предупредить развитие внутричерепных, орбитальных и других тяжелых осложнений. Особенно активно следует проводить антибактериальную терапию у пожилых людей и пациентов с нарушениями обменных процессов (сахарный диабет и т.д.) и иммунитета.
   В условиях эмпирической антимикробной терапии ориентировка на наиболее вероятные возбудители приобретает основное значение при выборе первоначального антибактериального препарата. Не существует строгого соответствия этиологии бактериального синусита клинической картине заболевания, однако следует отметить, что пневмококковый синусит обычно протекает тяжелее, чаще приводит к развитию осложнений и не имеет тенденции к саморазрешению. Таким образом, при выборе антибактериального препарата для лечения острого риносинусита следует прежде всего ориентироваться на пневмококк.
   Современные рекомендации по лечению острого бактериального синусита включают назначение следующих групп антибактериальных препаратов:
   • b-лактамы – амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор);
   • макролиды – кларитромицин или азитромицин;
   • фторхинолоны – левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.
   Многочисленные контролируемые исследования обычно демонстрируют примерно одинаковую клиническую эффективность различных антибиотиков, хотя сравниваемые препараты могут существенно различаться по уровню активности в отношении наиболее типичных возбудителей заболевания. Рассмотрев представленные данные литературы (нами зарегистрировано более 15 000 исследований с 1997 по 2004 г. включительно) по антибиотикотерапии острого бактериального синусита, можно сделать следующие выводы.
   • В целом антибиотики более эффективны, чем плацебо. Отмечено сокращение риска неэффективного лечения примерно до 25–30% в течение 7–14 дней после начала лечения. Однако следует помнить, что успех лечения гарантирован примерно у 65% пациентов без использования антибактериальных препаратов вообще (от 40 до 91%).
   • Амоксициллин/клавуланат по сравнению с антибиотиками класса цефалоспоринов показал себя на 41% более эффективным в течение 10–25 дней от начала лечения.
   • Нет существенных различий между другими классами антибиотиков при их использовании для лечения острого синусита.

Рис. 1. Аэробные микробные ассоциации, выделенные при остром синусите.

Рис. 2. Структура биопленки.

Антианаэробная активность некоторых антибиотиков

Амоксициллин	Нет
Амоксициллин/клавуланат	Да
Макролиды	Нет
Доксициклин	Нет
Фторхинолоны старые	Нет
Фторхинолоны респираторные	Да

   На сегодняшний день ведущим пероральным препаратам для эмпирической терапии острого бактериального синусита в амбулаторной практике следует считать амоксициллин т.к он является наиболее активным против пневмококков с низким и средним уровнем пенициллин-резистентности (при применении в адекватных дозах), а также амоксициллин/клавуланат. Ампициллин мало пригоден для применения в амбулаторных условиях из за своей низкой биодоступности – всего 30-40% по сравнению с 70–90%-процентной биодоступностью амоксициллина. Еще более увеличить биодоступность позволяет применение особых лекарственных форм, например диспергируемых таблеток Солютаб. Эта технология повышает доступность амоксициллина при пероральном применении до 95%, а при использовании защищенного амоксициллина также значительно уменьшает индивидуальные колебания концентраций клавулановой кислоты (Sourgens H, Steinbrede H. et al. 2001). Таким образом, применение формы Солютаб снижает риск развития резистентности и обеспечивает пациенту удобство приема.
   При непереносимости b-лактамов целесообразно использование макролидов последнего поколения (кларитромицин, азитромицин, джозамицин). Определенные перспективы в лечении острого бактериального синусита связаны с появлением в последние годы новых генераций фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), которые характеризуются более высокой активностью в отношении S. pneumoniae.
   Относительно длительности применения антибактериальных препаратов проведено несколько исследований. В них оценивалась эффективность различного по продолжительности применения антибиотиков. Так, в одном исследовании использование амоксициллина/клавуланата в течение 5 дней (по сравнению с 10 днями) привело к статистически недостоверному снижению клинической эффективности на 27%. Большинство же исследований вообще не выявило различий между продолжительностью использования амоксициллина/клавуланата. Исследования корреляций эффективности и длительности использования телитромицина (10 против 5 дней), гемифлоксацина (7 против 5 дней), гатифлоксацина (10 против 5 дней) и азитромицина (6 против 3 дней) показали одинаковую клиническую эффективность этих препаратов при разной продолжительности антибактериальной терапии.
   При хроническом синусите антибиотики применяются главным образом в период обострения. Так, до последнего времени считалось, что при хроническом синусите антибиотики играют меньшую роль, чем при остром. Основной задачей в данном случае являлось восстановление нормальной вентиляции придаточных пазух.
   На сегодняшний день вирусная и грибковая теории хронического синусита не нашли достаточных лабораторных подтверждений, но и роль бактерий в развитии хронического синусита пока остается до конца не ясной. При хроническом синусите вне обострения бактериальная флора даже с использованием молекулярных методов диагностики (ПЦР) обнаруживается примерно у 50% пациентов. Аэробные бактерии при хроническом синусите обнаруживаются в 15–25%, анаэробные бактерии – в 25–35%, ассоциации аэробных и анаэробных бактерий – в 45–55%. Преобладающими аэробными бактериями являются Staphylococcus aureus, Microaerophilic Streptococci, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus Influenzae, Escherichia coli, Moraxella catarrhalis. Анаэробные бактерии при хроническом синусите представлены PeptoStreptococcus spp., Prevotella spp., Porphyromonas asaccharolytic, Fusobacterium spp. и т.д. В ряде случаев (около 30%) отмечается корреляция между флорой околоносовых пазух и полости рта.
   Бесспорно, что хронический синусит, при котором отмечен рост бактериальной флоры, отличается менее благоприятным течением. В последние годы появилась новая теория развития хронического воспаления в околоносовых пазухах, основанная на том факте, что колонии микроорганизмов на поверхности слизистой оболочки пазухи способны образовывать хорошо организованное, взаимодействующее сообщество микроорганизмов – так называемые биопленки (рис. 2). В природе биопленки распространены повсеместно. Установлено, что свыше 95% существующих в природе бактерий находятся в биопленках. Биопленки могут оказаться смертоносными. Так, болезнь легионеров, унесшая жизни 29 человек в Филадельфии в 1976 г., оказалась связанной с бактериями биопленки в системе кондиционирования воздуха.
   Установлено, что биопленки участвуют в нескольких хронических и упорных видах бактериального воспаления. Биопленки способны вызывать парадонтит, они были обнаружены на слизистой оболочке среднего уха (при холестеатоме), в миндалинах (при хроническом тонзиллите). В ряде исследований структуры биопленок обнаружены в пазухах человека (J.A. Sanclement, 2005; H.H. Ramadan, 2005). В 2004 г. J.R. Perloff и соавт. доказали возможность развития хронического синусита у кролика под действием микроорганизмов биопленки. Микроорганизмы в биопленке ведут себя не так, как в культуральной среде.

Основные свойства биопленки:
   • взаимодействующая общность разных типов микроорганизмов;
   • микроорганизмы собраны в микроколонии;
   • микроколонии окружены защитным матриксом;
   • внутри микроколоний – различная среда;
   • микроорганизмы имеют примитивную систему связи;
   • микроорганизмы в биопленке устойчивы к воздействию антибиотиков, антимикробных средств и к реакции организма хозяина.
   Наши предшествующие попытки предвидеть и контролировать заболевания околоносовых пазух были основаны на свойствах бактерий, выращенных в лабораторных условиях. С пониманием сути биопленки было доказано, что существуют большие различия в поведении бактерий в лабораторной культуре и в естественных экосистемах. Например, бактерия в биопленке вырабатывает такие вещества, которые она не продуцирует в культуре. Кроме того, матрикс, окружающий микроколонии, служит защитным барьером. Это помогает понять, почему антимикробные средства общего и местного действия могут не дать успешных результатов даже тогда, когда они нацелены на конкретный вид микроорганизма. Это также помогает объяснить, почему механическое удаление пленок методом промывания пазухи (когда разрушаются каналы и матрикс пленки) продолжает оставаться неотъемлемой составной частью лечения синусита. Однако после разрушения механическими средствами биопленки немедленно начинают восстанавливаться, поэтому борьба с ними должна быть комплексной.
   В целом антибактериальную терапию хронического синусита желательно проводить под контролем данных бактериологического исследования, особенно у пациентов, у которых прежде отмечалась неэффективность антибактериальной терапии. Учитывая большое количество микробных ассоциаций и возможность наличия биопленок, антибактериальный препарат должен обладать широким спектром активности и быть защищенным от разрушения ферментами всех представителей микробной ассоциации. В связи с частым выделением неспорообразующих анаэробов при хроническом синусите возрастает значение препаратов с антианаэробной активностью (амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, моксифлоксацин; см. таблицу).
   Таким образом, в качестве антибактериальной терапии хронического синусита наиболее целесообразно использование защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) и респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).
   Этиотропная терапия бактериального синусита не является на сегодня решенной задачей. Продолжается обсуждение не только преимуществ и недостатков отдельных групп антибиотиков, но и самой необходимости проведения системной антибактериальной терапии при синусите, появляются новые публикации, проводятся исследования доказывающие преимущества того или иного препарата или метода лечения.

/media/pulmo/05_01/7.shtml :: Wednesday, 30-Nov-2005 21:41:55 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster