|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 09/N 4/2007 | ОКНО В МИР |
Введение
В статье рассматриваются ключевые аспекты связанных с депрессией
нарушений сна в рамках их динамики – от постановки диагноза на ранней стадии
депрессии к инициальной терапии и отдаленным исходам состояния.
Качество жизни больных депрессией ухудшается в связи с различными факторами,
к наиболее важным из которых относятся расстройства сна. Лишь небольшое число
пациентов с депрессией не испытывают нарушений сна в той или иной форме.
Расстройства сна при депрессии включают инсомнию и реже – гиперсомнию. У
некоторых пациентов выявляются колебания между этими двумя формами расстройств
сна в течение одного эпизода депрессии, что отражает психобиологическую
гетерогенность больших депрессивных эпизодов [1]. Однако независимо от формы
нарушений (инсомния или гиперсомния) очевидно, что дисрегуляция сна – это нечто
большее, чем просто сопутствующий депрессии феномен. Нарушения сна являются не
только типичным сопутствующим расстройством при стойком депрессивном настроении
– дополнительные связи включают: 1) нарушения сна у больных депрессией имеют
прогностическое значение и влияют на исход; 2) большинство антидепрессантов
вызывает значительные изменения в полисомнографических, субъективных и
объективных показателях сна; 3) различные манипуляции со сном могут
способствовать облегчению или обострению симптомов депрессии в определенных
подгруппах пациентов. По этим причинам предполагается, что изменения в
физиологических процессах сна могут быть тесно связанными с патофизиологией и
процессами выздоровления при депрессии [2]. Инсомнию, связанную с депрессией,
можно дифференцировать на следующие категории: затрудненное засыпание, нарушение
непрерывности сна и ранние утренние пробуждения. Нарушения засыпания менее
типичны, а ранние утренние пробуждения более типичны для большой депрессии.
Такие факторы, как возраст, пол, тяжесть эпизода и коморбидная тревога, играют
роль в определении частоты, тяжести и природы расстройств сна, связанных с
большой депрессией.
Динамика
Нарушения сна при депрессии наблюдаются во всех возрастных группах, от
раннего, т.е. подросткового [3], и до пожилого возраста. Двусторонние
соотношения факторов риска между сном и депрессией наиболее выражены у пожилых
пациентов [4]. Старение связано с нарастанием тяжести инсомнии при депрессии,
тогда как гиперсомния при депрессии более типична для женщин более молодого
возраста [1]. Получены существенные доказательства того, что расстройства сна
предшествуют началу депрессивного эпизода.
По данным проспективных эпидемиологических исследований, направленных на
изучение связи между расстройствами сна и психическими нарушениями в молодом
взрослом возрасте, инсомния является достоверным предиктором последующей большой
депрессии. На основании этих данных авторы приходят к заключению, что жалобы на
инсомнию почти каждую ночь в течение 2 нед и более могут быть значимым
предиктором развития большого депрессивного эпизода [5]. В эпидемиологическом
исследовании региона обслуживания, выполненном Национальным институтом
психического здоровья (National Institute of Mental Health Epidemiologic
Catchment Area study), показано, что об инсомнии и гиперсомнии сообщают 10,2 и
3,2% изученной популяции соответственно.
Риск развития новой большой депрессии был достоверно выше у лиц с инсомнией в
сравнении с лицами, не сообщавшими об инсомнии, однако при редукции инсомнии на
катамнестическом визите риск развития депрессии значительно снижался [6]. У
субъектов, перенесших большую депрессию в анамнезе, возобновление инсомнии также
предвещает развитие очередного эпизода рекуррентной депрессии [7]. Значительное
внимание исследователей сосредоточено на решении вопроса о природе расстройств
сна при депрессии: являются ли они признаком патологического состояния (т.е.
развиваются только в рамках депрессивного эпизода) или отражают стойкие
патологические черты личности (т.е. персистируют после установления полной
ремиссии депрессивного эпизода). Результаты выполненных на сегодня исследований
противоречивы. С одной стороны, улучшение субъективных оценок инсомнии тесно
связано с общей редукцией депрессии [8], поэтому изначально предполагалось, что
инсомния является клиническим маркером депрессии.
Эта точка зрения также подтверждается данными о специфичной связи изменений в
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системе с патологическим состоянием
[3]. С другой стороны, в длительных исследованиях показано, что большинство
электроэнцефалографических (ЭЭГ) показателей персистирует после ремиссии с
полной редукцией депрессивной симптоматики, что свидетельствует об их связи с
патологическими чертами [3, 9, 10]. Также получены данные о связи метода терапии
с показателями сна в ремиссии после депрессии. Сообщается о количественных
различиях в ЭЭГ-показателях сна в ремиссии по завершении большого депрессивного
эпизода между пациентами в группе интерперсональной терапии и в группе
интерперсональной терапии в комбинации с флуоксетином [11].
Классификация
Изменения в ЭЭГ-параметрах сна в совокупности с изменениями в ГГН-оси в
связи с большим депрессивным расстройством относятся к наиболее воспроизводимым
данным исследований [12]. Расстройства сна у пациентов с большим депрессивным
расстройством можно классифицировать на основании данных полисомнографических
исследований следующим образом: 1) нарушения засыпания и непрерывности сна; 2)
аномалии архитектуры сна; 3) изменения в ритме фазы сна c быстрым движением
глазных яблок (REM) [13]:
Нарушения засыпания и непрерывности сна включают увеличение периода
латентности сна (т.е. периода засыпания), прерывистость сна в течение ночи,
ранние утренние пробуждения с неспособностью повторного засыпания, снижение
эффективности сна и сокращение общей продолжительности сна.
Аномалии архитектуры сна включают количество и распределение фаз сна
без быстрых движений глазных яблок (N-REM) в течение ночи, в том числе
увеличение длительности стадии легкого сна (стадия 1) и редукцию глубокого
медленноволнового (стадии 3 и 4) сна.
REM-расстройства сна у пациентов включают укорочение REM-латентности
(<65 мин), удлинение первой REM-фазы сна и увеличение REM-плотности (т.е.
увеличение суммарного времени REM-фазы), особенно в первой половине ночи [14,
15]. Расстройства сна верифицируются методом полисомнографии у 90% пациентов с
большой депрессией. Наиболее выраженные расстройства сна выявляются при
меланхолической депрессии [16], а также биполярной и психотической депрессии
[17].
Механизмы, участвующие в патогенезе расстройств сна при большой депрессии,
неизвестны. В случаях с ранними утренними пробуждениями и снижением
REM-латентности могут отражать смещение фазы в цикле сон/бодрствование [18]. В
недавно выполненном исследовании с ЭЭГ-оценкой сна и регионального метаболизма
методом позитронной эмиссионной томографии получены интересные, хотя и не
имеющие пока окончательного подтверждения, данные о нейробиологических
аномалиях, лежащих в основе нарушений REM-фазы сна при депрессии. Больные
депрессией обнаруживают признаки нарушений функции лимбических/передних
паралимбических и префронтальных структур во время REM-фазы сна, вероятно,
отражающие дисбаланс моноаминергической/холинергической функции, влияющей не
только на генерацию REM-фазы сна в покрышке головного мозга, но и модус реакции
переднего мозга на стимулы REM-фазы сна [19].
Расстройства сна более выражены у пациентов с тяжелой депрессией, так как
регистрируются у 80% госпитальных пациентов с депрессией (что предполагает более
тяжелые депрессивные расстройства) против 40–60% амбулаторных пациентов с
депрессией. Примерно 30% больных депрессией страдают гиперсомнией [13]. При
сравнении ЭЭГ-профилей сна в течение первых 6 нед депрессивного эпизода в группе
пациентов с рекуррентной депрессией, а также при их сравнении с профилями во
время предыдущего эпизода на более поздних этапах расстройства установлено, что
аномалии REM-фазы сна более выражены на ранних этапах течения депрессивного
эпизода [20]. Различия в эффективности сна могут объяснять, почему больные
депрессией часто испытывают слабость даже при чрезмерной продолжительности сна.
Однако диагностическая специфичность расстройств сна невысока. Сообщается, что
ни один из показателей сна, взятых в отдельности, не является значимым
дифференцирующим признаком пациентов с большой депрессией от здоровых лиц и
пациентов с другими психическими расстройствами [21].
Клиническое приложение
Чрезмерная сонливость и слабость в дневное время являются неизбежными
последствиями инсомнии и, следовательно, типичными клиническими проявлениями
депрессии [22]. Эти расстройства в свою очередь могут приводить к снижению
профессионального и социального функционирования с падением продуктивности и
повышенным риском травматизации [23].
Существуют и другие важные клинические аспекты расстройств сна при депрессии.
Стойкие расстройства сна связаны с достоверным риском рецидива депрессии [6].
Также рекуррентная депрессия связана с более тяжелыми нейрофизиологическими
аномалиями в сравнении с фенотипически сопоставимыми единичными эпизодами [24].
В двух исследованиях показаны связи между расстройствами сна и самоубийством. В
первом из них установлено, что и инсомния, и гиперсомния сопряжены с
суицидальным поведением у пациентов с большой депрессией [25]. Во втором
исследовании выявлены связи между плохим качеством сна по субъективным оценкам и
суицидальным поведением у пациентов с большим депрессивным расстройством [26].
Изменения в полисомнографических параметрах, включая REM-латентность, также
могут быть предикторами эффекта терапии и клинической динамики депрессивного
расстройства [27].
Влияние антидепрессантов на сон
Все антидепрессанты оказывают определенное влияние на архитектуру сна
[28]. В ранних исследованиях подавление REM-фазы сна рассматривалось как
обязательный компонент действия антидепрессанта, что было обусловлено данными о
корреляциях между клиническим эффектом препаратов и супрессией REM, а также
временными связями между началом клинического эффекта и REM-супрессией. Однако в
дальнейшем эти данные не подтвердились [1]. В клинических исследованиях эффектов
антидепрессантов у пациентов с большим депрессивным расстройством показаны
различные эффекты этих препаратов на латентность и эффективность сна, а также
сонливость в дневное время [29]. Некоторые антидепрессанты оказывают глубокое
влияние на регуляцию сна, другие способны лишь на минимальное действие.
Антидепрессанты также обнаруживают различия в эффектах, обусловленные
индивидуальными особенностями пациентов. Антидепрессант может вызывать
выраженный седативный эффект у одного больного и не вызывать седации или даже
проявлять активирующее действие у другого пациента.
Клиницисты традиционно выбирают антидепрессанты с более седативными профилями
для терапии пациентов с выраженной инсомнией и назначают более активирующие
антидепрессанты больным с выраженными признаками гиперсомнии. Также
предполагается, что природа расстройств сна на инициальном этапе депрессии может
быть значимым фактором выбора антидепрессанта и вероятности развития связанных с
терапией побочных эффектов [30].
Трициклики
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) подавляют обратный захват
нейротрансмиттера норадреналина и в меньшей степени серотонина [31].
Дополнительно они влияют на разные другие рецепторы. Большинство ТЦА являюется
мощными ингибиторами REM-фазы сна, хотя у некоторых из них эти свойства
представлены в умеренной степени [32]. Кломипрамин и дезипрамин относятся к
наиболее мощным препаратам в этом отношении. REM-супрессия обычно более выражена
в первые несколько часов сна, а также наблюдается определенная адаптация к этим
эффектам при длительной терапии [1]. ТЦА также удлиняют REM-латентность и
сокращают общую продолжительность REM-фазы сна [13]. Кломипрамин, дезипрамин и
амитриптилин повышают 1-ю стадию сна и снижают эффективность сна в сравнении со
стартовыми показателями [33]. Кломипрамин, обладающий наиболее сильными
серотонинергическими эффектами среди всех ТЦА, оказывает наиболее выраженное
влияние на сон [28]. Клинические эффекты амитриптилина [34] и кломипрамина [35]
могут быть связаны с уровнем супрессии REM-фазы сна – повышение эффективности
при нарастании степени REM-супрессии. Единственным необычным ТЦА является
тримипрамин. Являясь классическим ТЦА, тримипрамин обнаруживает парадоксальные
для этого класса эффекты – способствует повышению, а не снижению уровня REM-фазы
сна. Это свойство приводит к значимым клиническим последствиям. Клиницисты давно
знакомы с особой эффективностью тримипрамина у больных депрессией с выраженной
инсомнией и успешно используют этот препарат дополнительно для лечения первичной
инсомнии у пациентов, не страдающих депрессивными расстройствами [36].
Ингибиторы моноаминоксидазы
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) также подавляют REM-фазу сна у
пациентов с большой депрессией [28]. Однако начало такого супрессивного эффекта
задерживается, а после отмены терапии этими препаратами наблюдаются выраженные
признаки REM-отдачи [37]. В отличие от ТЦА антидепрессивный эффект фенелзина не
коррелирует с уровнем супрессии REM-фазы сна [38]. ИМАО также сокращают
суммарное время сна и могут снижать его эффективность [39]. Иные данные были
получены в исследованиях обратимого ИМАО моклобемида. В 4-недельном исследовании
показано улучшение непрерывности сна у депрессивных пациентов, особенно на
средней и поздней стадии терапии. Это действие сопровождается значимой редукцией
симптомов депрессии [40]. Во втором исследовании установлен активирующий эффект
моклобемида, наиболее выраженный на начальном этапе терапии этим препаратом.
Большинство выявленных эффектов касалось REM-фазы сна с изменениями в
полисомнографических показателях и параметрах спектральной ЭЭГ сна. В первые дни
после отмены терапии наблюдался феномен коррекции REM-фазы сна и легкий эффект
отдачи REM-фазы сна [41].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Серотонинергические нейроны играют ключевую роль в регуляции засыпания и
поддержания сна. Предполагается, что инсомния при депрессии связана с
дисфункцией серотонинергических систем в ЦНС [31]. Селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина (СИОЗС) в целом подавляют REM-фазу сна, но
различаются по субъективным оценкам их влияния на сон.
От 10 до 15% пациентов, получающих СИОЗС, жалуются на инсомнию на начальных
этапах терапии этими препаратами. В связи с этим клиницисты часто дополнительно
назначают гипнотики. По данным одного из исследований, 35% пациентам, получающим
СИОЗС, дополнительно назначали седативные препараты/гипнотики [42]. Результаты
исследований свидетельствуют о повышенной частоте пробуждений при терапии СИОЗС,
особенно флуоксетином. При оценке эффектов длительного применения флуоксетина у
пациентов с большой депрессией, отнесенных к респондерам, выявлена достоверная
редукция эффективности сна, снижение стадии 2 сна, повышение стадии 1 сна,
увеличение REM-латентности и 3,4% редукция общей длительности REM за 10 нед
терапии. В этом исследовании также показано, что эти эффекты стойко персистируют
даже спустя 30 нед терапии [43]. Пароксетин также повышает уровень бдительности
во время сна [44] и сопряжен со значительными эффектами REM-отдачи при отмене
терапии [44]. Повышение уровня бдительности во сне установлено и для
флувоксамина, причем этот эффект развивается быстро и выявляется уже на 1–2-й
день терапии [45]. По данным 6-недельного исследования, циталопрам не оказывает
неблагоприятного влияния на непрерывность сна и уровень пробуждений [46].
Эсциталопрам способен вызывать инсомнию в большей степени, чем плацебо [47].
Другие антидепрессанты
Миртазапин является мощным блокатором 5-HT2-, 5-HT3- и гистаминовых
рецепторов и вызывает наиболее сильный эффект инициальной седации в сравнении с
другими новейшими антидепрессантами. Седация в дневное время обнаруживается
примерно у половины пациентов в течение первых 2 нед терапии [48], но такое
действие может быть полезным для больных депрессией с выраженной инсомнией. В
исследовании с применением низких доз венлафаксина этот антидепрессант был
сопоставим с СИОЗС по степени влияния на архитектуру сна [49]. Бупропион в целом
считается активирующим антидепрессантом и, как было показано, сокращает
REM-латентность и повышает REM-фазу сна [50]. Ребоксетин, селективный ингибитор
обратного захвата норадреналина, способен провоцировать изменение ЭЭГ-параметров
сна так же, как СИОЗС, с повышением частоты пробуждений и сокращением времени
REM [51].
Методы терапии инсомнии, связанной с депрессией
Инсомния может быть симптомом разных расстройств, в связи с чем всегда
требует тщательной оценки и, при необходимости, дифференциальной диагностики. На
начальных этапах диагностики важно исключить первичное расстройство сна в
качестве причины инсомнии. Сообщается о значимых связях между первичным
расстройством сна и большой депрессией. Повышенный риск развития депрессии
установлен у пациентов с синдромом беспокойных ног [52] и апноэ во сне [53], а
эффективная терапия апноэ во сне способствует редукции депрессии у таких
пациентов.
Еще одна важная причина для исключения первичных расстройств сна связана с
тем, что некоторые препараты, использующиеся для лечения инсомнии, сопряженной с
депрессией, способны провоцировать обострения первичных расстройств сна [1].
После установления диагноза первичного расстройства сна пациента следует
направить к специалисту по нарушениям сна.
Также существует множество других возможных причин инсомнии. Инсомния может
быть связана с общемедицинской патологией либо с болью и телесным дискомфортом,
либо с прямыми физиологическими механизмами, например в случаях гипертиреоидизма
и феохромоцитомы. Инсомния может развиваться как побочный эффект лекарственной
терапии или как следствие приема других веществ. Как интоксикация (например
алкогольная), так и отмена психоактивных веществ может сопровождаться инсомнией.
Пытаясь улучшить сон, пациенты с инсомнией иногда прибегают к неадекватному
приему препаратов. Примером может служить прием гипнотиков или алкоголя для
улучшения ночного сна либо употребление кофеина или других стимуляторов для
преодоления слабости в дневное время. Алкогольная зависимость часто связана с
выраженной и стойкой инсомнией. Причиной инсомнии может быть другое психическое
расстройство, кроме депрессии (например, тревожное расстройство, мания, психоз).
Существуют разные подходы к терапии пациентов с инсомнией при большой депрессии.
Во-первых, назначение антидепрессантов с седативными свойствами. Обычно
используется миртазапин, также применяются седативные ТЦА, такие как
амитриптилин и тримипрамин, тразодон и нефазодон.
Пациентам с высоким эффектом СИОЗС, но стойкими явлениями инсомнии, могут
назначаться гипнотики, такие как золпидем или зопиклон. В качестве альтернативы
может рассматриваться вопрос о замене на седативный антидепрессант. Наконец, у
пациентов с недостаточной эффективностью перечисленных методов можно
использовать комбинации антидепрессантов (т.е. присоединение седативного
антидепрессанта на ночь пациенту, получающему терапию СИОЗС) [1]. Однако следует
соблюдать осторожность при назначении ТЦА в связи с потенциальными токсическими
эффектами вследствие лекарственных взаимодействий, учитывая, что сочетание СИОЗС
с миртазапином является более безопасным.
Дополнительно к психотропным средствам в терапии инсомнии, связанной с
большой депрессией, успешно используют гигиену сна и другие поведенческие
подходы. Пациентам рекомендуют избегать форм активности, мешающих оптимальному
ночному сну. К ним относятся дремота в дневное время, чрезмерное употребление
алкоголя и физические нагрузки в вечернее время, а также употребление кофеина в
дневное время [22]. Другие методы поведенческой терапии включают
стимулконтролирующую терапию (направлена на решение проблем, обычно связанных с
засыпанием), терапию ограничением сна, релаксацию, терапию биологической
обратной связью и хронотерапию (восстановление биологических часов путем
прогрессивной задержки фазы сна).
Заключение
Поскольку инсомния, связанная с большой депрессией, вызывает серьезный
дискомфорт и является фактором риска неблагоприятного течения депрессии, ее
оптимальная терапия должна рассматриваться в ряду важных клинических целей.
Клиницисты давно учитывают влияние антидепрессантов на сон в процессе выбора
препарата для терапии большой депрессии. Ранее такое решение обычно основывалось
преимущественно на клиническом опыте. Сегодня накоплено много научных данных и
мы лучше понимаем специфические эффекты отдельных антидепрессантов в отношении
регуляции сна. Однако единого мнения о методах терапии инсомнии, связанной с
большой депрессией, по-прежнему нет. Соответственно длительная терапия инсомнии
проводится под влиянием предпочтений пациентов и их врачей [54]. Клиницистам
часто приходится решать трудную задачу выбора препарата для лечения больных
депрессией с выраженной инсомнией. Назначение антидепрессанта с активирующими
свойствами может привести к обострению расстройств сна и дополнительному
назначению гипнотиков, что противоречит основному принципу – по возможности
избегать полифармакотерапии, а также соответствующим рискам, связанным с
применением гипнотиков. Следовательно, часто оптимальным решением проблемы
считается выбор седативного антидепрессанта. Однако это может привести к
повышенной седации в дневное время и осложнить возвращение к нормальному циклу
сон/бодрствование у выздоравливающих пациентов.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |