ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

1. Введение
   Согласно данным ВОЗ, тревожные расстройства и нарушения настроения занимают место среди первых десяти самых значимых проблем общественного здравоохранения [1]. Они являются наиболее распространенными психическими заболеваниями в 13 из 14 стран, включенных в недавно проведенное ВОЗ международное исследование психического здоровья, в котором определяли их распространенность в течение 12 мес [2]. Результаты исследований с участием больных, объединенных по территориальному признаку, проводимых в 27 европейских странах, примерно у 27% представителей популяции в возрасте от 18 до 65 лет на протяжении последних 12 мес имел место хотя бы один эпизод психического расстройства [3]. Среди этих случаев распространенность только тревожных расстройств за 12 мес оказалась равной приблизительно 12%, при этом пожизненная распространенность составила примерно 21% среди всего населения [3, 4]. В эту группу психических заболеваний включены генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальное тревожное расстройство (СТР), паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).
   ГТР получило определение как наличие избыточного и неадекватного чувства беспокойства с продолжительностью более чем 6 мес, которое не связано с какими-либо конкретными обстоятельствами [5]. В соответствии с современными диагностическими критериями тревога и озабоченность должны сопровождаться как минимум тремя из шести основных проявлений, а именно беспокойство, утомляемость, нарушения концентрации внимания, раздражительность, мышечное напряжение и нарушения сна [4, 5]. Данное расстройство представляет собой хроническое заболевание, которое, как правило, развивается в более позднем возрасте, при этом оно, возможно, является наиболее распространенным тревожным расстройством, которое наблюдается у лиц в возрасте от 55 лет и старше [5]. Было показано, что пожизненная распространенность ГТР составляет 5-6%, при этом 12-месячная распространенность составляет 1,5-5,1% в общей популяции [5].
   СТР определяется как постоянно существующее избыточное ощущение страха при общении с людьми или при выполнении работы, связанного с физическими и психологическими проявлениями тревоги [4, 6]. Пациент боится посторонней оценки и негативного мнения о нем окружающих, при этом он избегает таких ситуаций или переживает их на фоне значительной тревоги и дискомфорта [4, 6]. СТР развивается рано, приблизительно в возрасте 15 лет [6]. Пожизненная распространенность СТР составляет примерно 6-8%, при этом оно занимает третье место среди наиболее часто встречающихся психических заболеваний после большой депрессии и алкогольной зависимости [6].
   Паническое расстройство при наличии или отсутствии агорафобии характеризуется рецидивирующими непредвиденными паническими приступами, которые сопровождаются различной степенью тревоги ожидания между приступами [4, 7]. При данном расстройстве должен иметь место как минимум один приступ, за которым следуют постоянная тревога продолжительностью в 1 мес, обусловленная ожиданием очередного приступа, беспокойство о последствиях и возможных осложнениях, приступы или значительные изменения в поведении, связанные с приступами [4, 7]. Было выявлено, что пожизненная распространенность приступов паники составляет примерно 3,8%, а 12-месячная распространенность приблизительно равна 2,3% для общей популяции [4].
   ОКР характеризуется рецидивирующими навязчивыми воспоминаниями, образами или влечениями при наличии или отсутствии повторяющихся физических или психических ритуалов [4]. Симптомы приводят к дискомфорту, отнимают время у пациента, при этом они могут оказывать отрицательное влияние на социальную сферу и профессиональную деятельность больного [4]. Наиболее часто встречаются навязчивые идеи заражения, навязчивые страхи несчастного случая, а также навязчивые состояния, связанные с религиозными традициями и сексуальной сферой [4]. ОКР представляет собой хроническое расстройство, которое отличается то усилением, то ослаблением тяжести симптомов, при этом оно часто сочетается с депрессией и тревожными расстройствами [4]. Пожизненная распространенность составляет около 0,8%, а 12-месячная распространенность - примерно 0,7% в общей популяции [4].
   У пациентов, страдающих выраженной тревогой, часто также наблюдаются сопутствующие проявления депрессии, при этом больные соответствуют диагностическим критериям как тревожного, так и депрессивного расстройства [4, 8]. Сочетание тревоги и депрессии очень распространено, при этом в ходе исследований было показано, что примерно у 62% пациентов с тревожным расстройством наблюдается одновременно и другое психическое заболевание [4, 8]. Среди лиц, у которых выявлено психическое расстройство, у 33,5% пациентов также выявляется депрессия (которая более характерна для больных, страдающих ГТР или СТР) [4]. Наличие сопутствующих заболеваний представляет собой важный фактор, определяющий выбор метода лечения для пациента [4].
   СИОЗС являются наилучшими средствами фармакотерапии тревожных расстройств [1, 4]. Циталопрам, который относится к часто назначаемым СИОЗС, представляет собой рацемическую смесь активного S-энантиомера и в большей степени неактивного R-энантиомера [1, 9, 10]. Эсциталопрам (Ципралекс(r), Лексапро(r), Сероплекс(r), Сипралекса(r) ^{Торговые названия лекарственных средств используются только
для обозначения препаратов, а не для их одобрения.}) является активным S-энантиомером, при этом он был зарегистрирован для применения в Европе, в США и в многих странах мира для лечения депрессии и тревожных расстройств [11]. В настоящем обзоре основное внимание уделяется терапевтическому применению эсциталопрама при лечении взрослых больных, страдающих ОТР, СТР, паническим расстройством и ОКР.

2. Фармакодинамические характеристики препарата
   В данном разделе представлен обзор фармакодинамических характеристик эсциталопрама, которые подробно обсуждались в других работах [9, 10]. На протяжении всего данного раздела сравниваются фармакодинамические свойства эсциталопрама с таковыми рацемической формы циталопрама (RS-циталопрама), поскольку результаты такого сопоставления являются особенно значимыми в отношении клинической эффективности этих обоих лекарственных препаратов (раздел 4). Механизм действия и другие фармакодинамические характеристики эсциталопрама представлены в табл. 1.
   Эсциталопрам (S-энантиомер) является более сильнодействующим ингибитором белка-переносчика серотонина, который участвует в обратном захвате сеторонина, чем рацемическая форма циталопрама [13, 29]. Реультаты нескольких исследований, проводимых in vivo и in vitro, показали, что под действием эсциталопрама наблюдается более выраженное ингибирование обратного захвата серотонина, которое развивается быстрее, чем на фоне циталопрама [12, 13, 29, 30]. Так, в экспериментах на синаптосомах крыс способность эсциталопрама ингибировать обратный захват серотонина оказалась в 2 и і40 раз выше, чем таковая рацемической формы циталопрама и R-циталопрама [12], при этом период времени, необходимый для достижения эффекта, в рамках экспериментальной модели хронического легкого стресса у крыс, был короче, чем на фоне циталопрама (1-недельное применение эсциталопрама в дозах 3,9 и 7,8 мг/кг/сут по сравнению с 2-недельной терапией циталопрамом по 8,0 мг/кг/сут) [30]. У здоровых добровольцев, получавших эсциталопрам по 10 мг/сут, в равновесном состоянии отмечалась достоверно более высокая (p<0,05) степень связывания с белком-переносчиком серотонина в среднем мозге, чем на фоне циталопрама, назначаемого по 20 мг/сут (по данным резюме) [25]. Значимых межгрупповых различий не наблюдали в отношении концентрации S-энантиомера в сыворотке крови и его фармакокинетики; концентрация R-энантиомера в сыворотке крови оказалась приблизительно в 2 раза выше, чем таковая для S-энантиомера [25].
   Эсциталопрам связывается с белком-переносчиком серотонина посредством двух участков связывания: первичный высокоаффинный связывающий участок, участвующий в ингибировании обратного захвата серотонина, и вторичный низкоаффинный аллостерический связывающий участок, модулирующий связывание на первичном участке связывания путем изменения конформации белка (рис. 1) [15, 29]. По сравнению с другими СИОЗС эсциталопрам является уникальным препаратом ввиду его способности к взаимодействию с белком-переносчиком серотонина, в результате чего он способствует стабилизации собственного связывания, а также к связыванию других лигандов вследствие аллостерического действия на низкоаффинном участке связывания [15]. С другой стороны, в ходе некоторых исследований было показано, что R-циталопрам противодействует эффекту эсциталопрама [14, 23, 30-33] на фоне одновременного инъекционного введения энантиомеров, что приводит к достоверному уменьшению (p<0,05) внеклеточного содержания серотонина, обусловленному эсциталопрамом, в коре лобных долей головного мозга у крыс [14]. Было предположено, что R-циталопрам способствует снижению эффективности эсциталопрама путем образования связей с аллостерическим участком белка-переносчика и изменений конформационных состояний, отличающихся от таковых, вызванных эсциталопрамом [31]. Этим можно объяснить повышение эффективности эсциталопрама по сравнению с назначением соответствующих доз циталопрама, что наблюдалось в ходе нескольких неклинических и клинических испытаний [23, 29].
   Эсциталопрам является ингибитором обратного захвата серотонина, характеризующимся значительной степенью избирательного действия [34]. В исследовании, в котором оценивали связывание радиоактивных лигандов и сравнивали мощность и избирательность действия нескольких СИОЗС с точки зрения их сродства (Ki) к переносчику серотонина [34], было выявлено, что эсциталопрам (Ki к переносчику дофамина: Ki к переносчику серотонина =24 918; Ki к переносчику норадреналина/норэпинефрина: Ki к переносчику серотонина =7,128) является наиболее сильнодействующим соединением, обладающим максимальной избирательностью к переносчику серотонина [например, для R-циталопрама (Ki к переносчику дофамина: Ki к переносчику серотонина =520; Ki к переносчику норадреналина: Ki к переносчику серотонина =340), для циталопрама - соответственно 10 338 и 3869, для флуоксетина - 3422 и 545, для пароксетина - 2680 и 450, а также для флувоксамина - 7300 и 620]. Кроме того, было показано, что сродство эсциталопрама к гистаминовому Н₁-рецептору в 6-10 раз меньше, чем для рацемической формы циталопрама [12, 34]. Было предположено, что более высокое сродство к Н₁-рецептору может обусловливать увеличение числа больных, у которых отмечаются сухость во рту и сонливость на фоне лечения циталопрамом, в отличие от больных, получающих эсциталопрам [13], о чем свидетельствуют результаты клинического испытания с участием пациентов, страдающих паническим расстройством (раздел 5.1.2). Однако данное наблюдение не подтверждается другими исследованиями [10].
   Эсциталопрам оказался в 4 раза более сильнодействующим, чем циталопрам, при подавлении возбуждающих влияний серотонинергических нейронов в области дорсального шва в головном мозге крыс, по данным электрофизиологического исследования in vivo (дозировка, оказавшаяся эффективной у 50% крыс, составила 58 и 254 мкг/кг) [17]. При длительной терапии эсциталопрамом также наблюдали десенсибилизацию серотониновых 5-Н_1А-ауторецепторов, которые оказывают регулирующее воздействие на высвобождение серотонина, в результате чего происходит усиление влияния лекарственного препарата на внеклеточное содержание серотонина. Возбуждающая активность нейронов возвращалась к исходным показателям через 2 нед у крыс, получавших эсциталопрам, по сравнению с 3-недельным сроком у животных, принимавших циталопрам [17, 35]. Этим можно объяснить раннее начало действия эсциталопрама по сравнению с циталопрамом, наблюдавшееся в нескольких экспериментальных исследованиях на животных с моделированием тревоги и депрессии [17], в частности у крыс на фоне хронического легкого стресса [30], при этом эти данные могут иметь клиническое значение.
   Эсциталопрам оказался более сильнодействующим препаратом, чем циталопрам, о чем свидетельствуют результаты нескольких экспериментов на животных с моделированием состояния тревоги [12, 21-23]. В частности, на фоне эсциталопрама наблюдали полное дозозависимое ингибирование вокализации, вызванной у крыс ультразвуковым импульсным воздействием на задние конечности, в то время как при приеме циталопрама в соответствующей дозировке отмечено ингибирование лишь на 64% [12].

3. Фармакокинетические характеристики препарата
Фармакокинетический профиль эсциталопрама подвергался подробной оценке и в других работах [9, 10]. В настоящем разделе представлен обзор фармакокинетики эсциталопрама, при этом особое внимание уделяется рекомендованным дозам препарата по 10 или 20 мг в сутки.

Всасывание и распределение препарата
При однократном или многократном назначении эсциталопрама внутрь 1 раз в сутки по 10-30 мг/день здоровым добровольцам наблюдали линейный дозопропорциональный фармакокинетический профиль [36]. У здоровых взрослых добровольцев, получавших эсциталопрам по 10 мг в сутки в течение 24 ч, максимальная его концентрация в плазме крови (C_max) наступала в среднем приблизительно через 4 ч (tmax) после приема препарата; а средний показатель площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени от 0 до 24 ч (AUC24) составил 360,1 нгґч/мл (табл. 2) [36]. При приеме препарата 1 раз в сутки установившаяся концентрация в плазме крови оказалась приблизительно в 2,6 раза выше, чем таковая, наблюдавшаяся после однократного его введения [16, 28], при этом данный показатель достигался через 7-10 дней [16, 28, 36]. Связывание эсциталопрама с белком не зависит от его концентрации в плазме крови, при этом около 55% лекарственного средства связывается с белками плазмы человека [16, 28]. Аналогично рацемической форме циталопрама его абсолютная биодоступность, как и ожидалось, составляет примерно 80%, хотя данные специальных исследований и отсутствуют [11].
Не наблюдали клинически значимого влияния пищи на фармакокинетические параметры эсциталопрама [10, 11, 28]. Как и рацемическая форма циталопрама, эсциталопрам выделяется с материнским молоком при лактации [11, 28], хотя абсолютное количество эсциталопрама, поступающее в организм ребенка с молоком матери, и ниже таковой при приеме циталопрама, назначаемого в клинически одинаковых дозах [37]. В небольшом исследовании с участием 8 кормящих женщин, получавших медианную дозу эсциталопрама, составляющую 10 мг/сут, а также их детей, было выявлено, что абсолютное содержание эсциталопрама, поступающего в организм младенца с материнским молоком, является достоверно ниже (52%; p=0,023) [37], чем у 7 женщин, получающих циталопрам, причем медианная доза препарата составляла 20 мг/сут [38].

3.2. Метаболизм и выведение
Эсциталопрам метаболизируется в печени в основном в S-деметилциталопрам (S-DCT) и S-дидеметилциталопрам (S-DDCT) [11, 28]. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что изоферменты цитохрома Р-450 (CYP) CYP2C19, 3A4 и 2D6 способствуют в равной степени (І37, 35 и 28% соответственно) метаболизму эсциталопрама в S-DCT, в то время как во втором этапе деметилирования S-DCT с образованием S-DDCT участвует только CYP2D6 [39, 40]. In vivo ни у одного метаболита не наблюдали значимой способности к обратному захвату серотонина [9, 10, 36]. Было высказано предположение о том, что ингибирование одного фермента, участвующего в метаболизме эсциталопрама, не способно приводить к достоверному снижению клиренса эсциталопрама, что, таким образом, уменьшает вероятность влияния лекарственных взаимодействий на его метаболические превращения [39].
Эсциталопрам и его метаболиты выделяются как через печень (метаболический путь), так и через почки; однако основная доля введенного препарата подвергается экскреции через почки в виде метаболитов [11]. После однократного приема внутрь эсциталопрама по 20 мг около 8% препарата выводилось с мочой в неизмененном виде, а примерно 10% - в виде метаболита S-DCT [36]. Устоявшийся период полувыведения эсциталопрама из плазмы крови (t1/2) составляет 27-33 ч, при этом клиренс при пероральном введении препарата приблизительно равен 600 мл/мин (около 36 л/ч) [11, 16, 28, 36]. Превращения S-энантиомера в R-энантиомер в плазме или моче не зафиксировано [36].

Механизм действия
Весьма выраженное избирательное связывание с белком-переносчиком 5-НТ приводит к ингибированию обратного захвата серотонина 5-НТ на пресинаптическом уровне в ЦНС [10, 12]

Функциональное действие
Сродство к белку-переносчику 5-НТ приблизительно в 1,5 раза превышает таковое для RS-циталопрама (ЦИТ) в тромбоцитах человека [13]
Степень ингибирования обратного захвата серотонина 5-НТ примерно в 2 раза превышает таковую для ЦИТ, по данным исследований in vivo [12, 14] и in vitro [12, 15]
Препарат является более избирательным ингибитором обратного захвата серотонина 5-НТ, чем НА (>2500 раз) или ДОФ (>40 000) [12]
Никакое или очень незначительное сродство к 5-НТ1-7, альфа- и бета-адренергическим, ДОФ (D1-5), гистаминовым (Н₁-3), мускариновым (М1-5) и бензодиазепиновым рецепторам, а также к Na+-, K+-, Cl-- и Ca₂+-ионным каналам [12, 16]
Мощность действия в 4 раза выше, чем у ЦИТ, по способности снижать возбуждающее влияние нейронов, предположительно являющихся серотонинергическими, в головном мозге крыс in vivo [17]
Аналогично ЦИТ, ЭСЦ-препарат достоверно уменьшает количество с-Fos-положительных клеток в миндалевидных телах и терминальных полосках в головном мозге крыс по сравнению с контролем [18]
Способствует обратимым изменениям повышения концентрации кортикостерона в сыворотке крови, а также снижения иммунореактивности гиппокампального ГЛЮ рецепторов у крыс ex vivo после травмы, перенесенной на ранних сроках жизни, а также в рамках экспериментальной модели повторного стресса во взрослом возрасте [19]
В ответ на длительную терапию ЭСЦ в рамках экспериментальной модели депрессии в условиях хронического легкого стресса у крыс отмечалась индукция гиппокампального цитогенеза [20]

Влияние на поведенческую сферу (эксперименты на животных)
Является более мощным препаратом, чем ЦИТ, для активации поведения, вызванного серотонином 5-НТ [12,21-23]
Острое воздействие ЭСЦ оказалось примерно в 4 раза более эффективным, чем на фоне ЦИТ, для уменьшения выраженности агрессивного поведения у крыс, проживающих в постоянной среде обитания [24]

Нейроэндокринные и другие эффекты (у здоровых добровольцев)
В равновесном состоянии наблюдали достоверно более высокую степень связывания с переносчиком 5-НТ в среднем мозге, чем на фоне ЦИТ [25]
На фоне острого воздействия ЭСЦ и ЦИТ отмечена аналогичная степень увеличения содержания кортизола в слюне и плазме крови, при этом уровень пролактина в плазме не повышался [26]
Препарат не оказывал влияния на способность к вождению автотранспорта и на психомоторный функциональный статус [27]
Наблюдали уменьшение частоты сердечных сокращений (средний показатель снижения частоты составил 1-2 уд/мин), хотя изменения и не являются клинически значимыми [28]
Отсутствие клинически значимых изменений систолического и диастолического артериального давления, а также отклонений параметров ЭКГ [16, 28]
ДОФ - дофамин, ГЛЮ - глюкокортикоид, НА - норадреналин (норэпинефрин)

C_max, нг/мл	20,6
T_max, ч	3,9
AUC₂₄, нгґч/мл	360,1
t_1/2, ч	29,0
CL/F, л/ч	34,9
V_z/F, л	1255
Примечание. CL/F - условный клиренс в организме; V_z/F - условный объем распределения жидкости, в котором необходимо растворить введенное в организм лекарственное вещество, чтобы получилась концентрация, равная последней в плазме крови.

3.3. Особые популяции больных
   Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эсциталопрама у взрослых здоровых добровольцев [11, 16, 28, 36]. У пациентов пожилого возраста (і65 лет) наблюдается снижение выведения эсциталопрама, в результате чего устоявшееся воздействие препарата на их организм превышает на І50%, чем у более молодых здоровых добровольцев, поэтому при лечении пожилых пациентов рекомендуется коррекция дозировки (см. раздел 6) [11, 16, 28].
   Коррекция дозы также рекомендуется при лечении больных с нарушением функции печени (раздел 6) [11, 16, 28]. После однократного введения эсциталопрама по 20 мг значение AUC от нулевой точки отсчета до бесконечности (AUC°) оказалось выше у пациентов с легкой (балл по шкале Чайлд-Пью 5-6; увеличение на 51%, недостоверно) или умеренной (балл по шкале Чайлд-Пью 7-8; повышение на 69%; p<0,05) степенью печеночной недостаточности, чем у лиц с нормальной функцией печени [41]. Кроме того, показатель t1/2 для этого препарата оказался приблизительно в 2 раза выше у больных с печеночной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией печени [11].
   Коррекции дозировки не требуется при лечении пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности. Несмотря на отсутствие данных о фармакокинетике эсциталопрама у пациентов со сниженной функцией почек, следует отметить, что клиренс циталопрама при приеме его внутрь у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности снижен на 17%, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек; однако эти показатели не считаются клинически значимыми [16, 28]. Нет и данных о влиянии длительного лечения эсциталопрамом или циталопрамом на больных со значительным снижением функции почек [клиренс креатинина <20-30 мл/мин (<1,2-1,8 л/ч)], поэтому эсциталопрам следует применять с осторожностью [11, 16, 28].

3.4. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
У здоровых добровольцев, которым многократно назначали циметидин (ингибитор CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или омепразол (ингибитор CYP2С19 и слабый ингибитор CYP3А, 2С9 и 2D6) одновременно с однократным приемом эсциталопрама по 20 мг, наблюдали умеренное повышение воздействия эсциталопрама (AUC°) и незначительное увеличение показателя t1/2, при этом ни одно из этих изменений не было расценено как клинически значимое [42]. Рекомендуется соблюдать осторожность в случае одновременного назначения эсциталопрама с сильнодействующими ингибиторами CYP3А4 (например, флуконазол, кетоконазол, итраконазол, эритромицин) или CYP2С19 (в частности, флуоксетин, флувоксамин, лансопразол, тиклопидин) [11, 28]. В случае одновременного применения эсциталопрама по 20 мг и ритонавира по 600 мг не наблюдали значительного влияния на фармакокинетику какого-либо из этих лекарственных препаратов у здоровых добровольцев [43].
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что эсциталопрам и его метаболит S-DCT не оказывают ингибирующего воздействия на такие изоферменты CYP, как CYP1А2, 2С9, 2С19, 2Е1, 3А и 2D6, или являются очень слабыми их ингибиторами [39]. Однако при исследовании in vivo с участием здоровых добровольцев было выявлено, что эсциталопрам достоверно (во всех случаях p<0,01) ингибирует CYP2D6, о чем свидетельствуют повышение C_max и AUC, а также снижение клиренса метопролола, являющегося субстратом CYP2D6 [44]. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозировки эсциталопрама в случае его одновременного назначения с лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется с участием данного фермента (в частности, с дезипрамином, кломипрамином, нортриптилином, рисперидоном, тиоридазином и галоперидолом), а также с теми препаратами, для которых характерен узкий терапевтический диапазон (т.е. с флекаинидом, пропафеноном и метопрололом) [11].

/media/psycho/07_03/63.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 19:55:36 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Эсциталопрам. Обзор по применению препарата при лечении тревожных расстройств (часть I)