	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 07/N 4/2005

НОВОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Левофлоксацин (таваник): возможности расширения показаний к применению

Е.Н.Падейская

Межрегиональная общественная организация "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов"

В 1993 г. в Японии в широкую клиническую практику был введен очередной новый препарат из группы фторхинолонов – левофлоксацин (ЛЕФЛ), впервые синтезированный и изученный японскими исследователями (фирма “Daichii”) в конце 80-х годов. В 1997 г. ЛЕФЛ был разрешен для применения в США. В настоящее время в России ЛЕФЛ зарегистрирован в двух лекарственных формах – инъекционной и пероральной – под названием “Таваник”. ЛЕФЛ является классическим препаратом из группы фторхинолонов, его разработка и введение в медицинскую практику являются логичным следствием широкого успешного применения в клинике фторхинолона офлоксацина [1, 2]. Офлоксацин представляет собой рацемическую смесь (1:1) оптически активных изомеров двух трициклических фторхинолонов, причем антимикробную активность офлоксацина определяет левовращающий изомер – ЛЕФЛ (L-изомер, L-офлоксацин, S-офлоксацин, S-метил-энантиомер, соединение DR-3355, HR-355) [2]. Обоснованно было выделить активный левый изомер офлоксацина в самостоятельный препарат.
   ЛЕФЛ характеризуется тем же широким спектром активности, как и офлоксацин, однако его антибактериальная активность в 2 раза выше; ЛЕФЛ имеет ряд преимуществ по фармакокинетике и переносимости. Кроме того, в лекарственных формах препарата ЛЕФЛ отсутствует практически неактивный балласт в виде правовращающего изомера [D-изомер, D-офлоксацин, R-офлоксацин, (R)+метил-энантиомер, соединение DR-3354].
   ЛЕФЛ на основании уже имеющегося большого клинического опыта привлекает большое внимание клиницистов как высокоактивный фторхинолон с оптимизированными антибактериальными свойствами, широким спектром действия и, как показывают подробные исследования, крайне благоприятными фармакокинетическими характеристиками [3–12]. Вместе с тем официальная инструкция по применению ЛЕФЛ определяет показания к применению препарата только при инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях дыхательных путей (главным образом при внебольничных пневмониях), в оториноларингологической практике и при инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных условно-патогенными грамотрицательными и грамположительными аэробными бактериями. Целесообразно рассмотреть возможности “юридически” значительно более широких показаний к применению ЛЕФЛ. Этот вопрос обоснованно обсуждается за последние годы в целом ряде публикаций [5–8, 10–14].
   Для каждого нового соединения/препарата с антимикробной активностью три основные характеристики необходимы при решении вопроса о его применении в клинике. В первую очередь – антимикробный спектр и степень активности in vitro и in vivo, включая тип антимикробного действия (бактерицидный или бактериостатический). Вторым важнейшим фактором являются фармакокинетические свойства, определяющие способы, частоту введения и широту показаний в зависимости от локализации инфекции. И наконец, токсикологические характеристики с учетом токсичности в субхроническом и хроническом опытах. Исследования токсичности решают вопрос о первых возможных дозах для человека, в первую очередь у взрослых больных, после оценки препарата на здоровых добровольцах, а также вопрос о возможных ограничениях к применению препарата: возрастные (дети, пожилой возраст), при беременности и кормлении грудью, неинфекционных патологических состояниях.
    Для расширения показаний очень важен опыт применения в клинике по уже утвержденным показаниям, так как кроме оценки эффективности в распоряжение врача имеется характеристика переносимости препарата больными, включая и тяжелые формы заболевания.
   Все перечисленные этапы доклинического исследования и клинического применения для ЛЕФЛ проведены успешно. Поэтому практически важно рассмотреть возможности расширения показаний к применению этого фторхинолона в соответствии со спектром его антибактериальной активности. При этом следует иметь в виду большой клинический опыт применения офлоксацина, для которого доказана высокая эффективность при лечении широкого круга бактериальных инфекций, вызванных условно-патогенными аэробными бактериями, микроорганизмами с внутриклеточной локализацией (микобактерии, хламидии) и облигатными патогенами (возбудители сибирской язвы, чумы, туляремии), при практически любой локализации инфекционного процесса [1, 2].
   ЛЕФЛ характеризуется широким антибактериальным спектром и высокой бактерицидной активностью. Препарат активен в отношении условно-патогенных бактерий, возбудителей гнойной инфекции, в том числе в отношении основных проблемных возбудителей тяжелых форм гнойной инфекции, бактерий с внутриклеточной локализацией (в первую очередь микобактерий) и в отношении облигатных патогенов, возбудителей опасных контагиозных инфекций [2–8, 11].
   Возможность расширения показаний хорошо обосновывает и фармакокинетика препарата [2–5, 9, 12]. ЛЕФЛ характеризуется высокой биодоступностью при пероральном введении (85–95%, а по некоторым данным – до 100%), в сравнении с другими фторхинолонами обеспечивает наиболее высокие показатели С_макс и АUС (area under the curve – площадь под фармакокинетической кривой) и соответственно величины индексов С_макс/МПК и АUС/МПК, хорошо проникает в органы и тканевые жидкости, обеспечивает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Перечисленное, с учетом стабильности молекулы в организме (практически не метаболизирует в организме), создает оптимальные условия для химиотерапевтического эффекта при системном действии, вне зависимости от локализации инфекции. Данные фармакокинетики показывают также, что в большинстве случаев, в том числе и при тяжелых формах инфекционного процесса, возможно применение препарата 1 раз в сутки (500 мг в один прием, в одно введение); это относится и к дозе 750 мг, так как одномоментное введение ее парентерально или прием внутрь безопасно и хорошо переносится [5, 9, 12]. Имеющийся клинический опыт позволяет отнести левофлоксацин к одному из фторхинолонов с наиболее хорошей переносимостью [4–8].
   Изложенное позволяет рассматривать возможности применения ЛЕФЛ при более широких показаниях, чем это предусмотрено в инструкции. Накопленные клинические наблюдения убедительно подкрепляют эту точку зрения.
   Клинические данные обосновывают целесообразность применения ЛЕФЛ при тяжелых генерализованных септических процессах. ЛЕФЛ относится к фторхинолонам, которые имеют лекарственные формы одновременно для парентерального введения и приема внутрь, что крайне важно при терапии тяжелых инфекций: возможность внутривенного введения и затем переход на применение перорально (ступенчатая терапия). Кроме того, существенным преимуществом препарата является дозирование 1 раз в сутки. ЛЕФЛ уже был успешно применен при тяжелых генерализованных септических процессах [2, 7, 8, 10, 13–18]. ЛЕФЛ при тяжелых бактериальных инфекциях был сопоставим с имипенемом и пиперациллином/тазобактамом по клинической эффективности, данным бактериологических исследований и переносимости [15, 16]. Показана эффективность ЛЕФЛ при профилактике инфекций (интра- и постоперационные) у больных с высокой степенью риска инфекционных осложнений: онкологических, у больных с нейтропенией, в ортопедической практике при операциях на костях, суставах [10, 15–19]. Установлены очень высокие (превышающие сывороточные) концентрации препарата, которые достигаются в костной ткани и суставах [18, 19].
   Активность фторхинолонов в отношении возбудителей опасных, в том числе высококонтагиозных, инфекций характерна также и для ЛЕФЛ. В специализированной литературе по тяжелым инфекциям ЛЕФЛ рекомендуется для лечения и профилактики сибирской язвы, чумы, туляремии, причем только в суточной разовой дозе для взрослых – 500 мг в одно введение по схеме ступенчатой терапии [20–23]. Вопрос достаточно подробно рассматривается в обзорной работе [23]. На основании данных по токсикологии, переносимости и безопасности ЛЕФЛ при опасных инфекциях рекомендуется для применения и у беременных, и у детей, в том числе в возрасте младше 12 лет (указывается суточная доза 250 мг). При сибирской язве предусмотрены длительные, в течение 2 мес курсы применения ЛЕФЛ [20].
   В связи с проблемой терапии микобактериозов, устойчивых к комбинированному действию основных противотуберкулезных препаратов (ОПТП), фторхинолоны оказались необходимыми в терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза и некоторых нетуберкулезных микобактериозов в сочетании с ОПТП. ЛЕФЛ проявляет высокую активность in vitro в отношении микобактерий [2–6, 11]. Его высокие внутриклеточные и тканевые концентрации, в первую очередь в ткани легкого, стабильность молекулы в организме в сочетании с хорошей переносимостью и возможностью применить суточную дозу в один прием перорально делают этот препарат одним из основных фторхинолонов в комплексной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза. Этому вопросу посвящено много публикаций (клинические наблюдения, обзоры), которые подтверждают эффективность ЛЕФЛ при рассматриваемой патологии и хорошую переносимость препарата, в том числе при длительных курсах комбинированной терапии (до года и более) [11, 24–30]. Подробные методические рекомендации по применению ЛЕФЛ при лекарственно-устойчивом туберкулезе хорошо ориентируют врача в схемах назначения одновременно всех необходимых препаратов [11]. Крайне интересно наблюдение о применении ЛЕФЛ (растворимая форма препарата) с положительным клиническим эффектом и хорошей переносимостью интратекально при туберкулезном менингите у больного с ВИЧ-инфекцией [27]. Данный метод введения фторхинолонов ранее не описан и, учитывая хорошие клинические результаты, требует дальнейшего изучения.
   К настоящему времени на основании спектра действия, бактерицидных свойств и фармакокинетики ЛЕФЛ был применен в офтальмологической практике перорально и местно. Разработана лекарственная форма препарата в виде 0,5% раствора ЛЕФЛ (глазные капли) для применения при бактериальных конъюнктивитах. ЛЕФЛ при системном применении (500 мг внутрь однократно) обеспечивает через 12 ч после введения концентрацию препарата в передней камере глаза и стекловидном теле, превышающую МПК для большинства возбудителей глазных инфекций. В глазных каплях концентрация препарата обеспечивает бактерицидный эффект в отношении этих возбудителей, это касается и хламидий [31, 32].
   Значительный интерес представляет изучение возможности применить ЛЕФЛ для лечения вторичных гнойных бактериальных менингитов. Офлоксацин проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в том числе и при отсутствии воспаления в оболочках мозга [2]. К настоящему времени получены данные, показывающие достаточно хорошее проникновение ЛЕФЛ через ГЭБ как в эксперименте, так и в клинических наблюдениях [12, 33–37]. Первые данные по проникновению ЛЕФЛ в ликвор у человека получены при применении препарата перорально в дозе 200 мг: в ликворе определяли до 20% от сывороточных концентраций [33]. Изучали концентрацию ЛЕФЛ в ликворе у 10 больных с вентрикулостомой при интактных оболочках мозга. Препарат назначали в связи с экстрацеребральной инфекцией, максимальная концентрация ЛЕФЛ в ликворе при внутривенном введении в дозе 500 мг через 12 ч составляла в среднем 4,06 мг/л (соответственно в сыворотке – 10,45 мг/л); АUС для ликвора – 33,42 мгґл/ч, период полувыведeния из ликвора – 7,02 ч. Отмечено нарастание показателя проникновения в ликвор от момента введения препарата до окончания интервала между введениями (т.е. через 12 ч) от 0,33 до 0,99. Определявшиеся концентрации в ликворе значительно превосходили значения МПК₅₀ и МПК₉₀ для возможных возбудителей бактериальных менингитов [37]. Имеются первые клинические наблюдения о положительном клиническом эффекте при применении ЛЕФЛ в сочетании с b-лактамами при гнойных менингитах [36, 38].
   Заслуживает внимания возможность применения ЛЕФЛ в комбинированной терапии инфекции желудка и дуоденум, связанной с H. pylori, в том числе в случаях неэффективности кларитромицина [7, 39].
   Показана эффективность ЛЕФЛ при легионеллезе [40]. Для фторхинолонов, в том числе и для ЛЕФЛ, характерна высокая активность в отношении легионелл [2].
   ЛЕФЛ, так же как и другие фторхинолоны, высокоэффективен в отношении сальмонелл и шигелл, и применение препарата безусловно показано при лекарственно-устойчивых формах шигеллеза и сальмонеллеза (в частности, при лечении брюшного тифа и паратифов) [7].
   Таким образом, на основании уже имеющегося клинического опыта обоснованно включить дополнительно в инструкцию по применению ЛЕФЛ следующие показания:
   • тяжелые генерализованные бактериальные инфекции – интраабдоминальная инфекция, сепсис, бактериемия, инфекции костей и суставов, лихорадка у больных с нейтропенией;
   • сальмонеллезы и шигеллез, устойчивые к другим антибактериальным препаратам;
   • опасные моноинфекции – сибирская язва, чума, туляремия;
   • включение в комбинированную терапию лекарственно-устойчивого туберкулеза^{В настоящее время
лефлоксацин(таваник) зарегистрирован (разрешен)
в РФ по этому показанию. – Прим. редактора} (с уточнением основных схем назначения вместе с ОПТП);
   • бактериальные инфекции глаза (с применением системно и местно).
   Вместе с тем при лечении тяжелых инфекций следует продолжить изучение клинической эффективности ЛЕФЛ с точки зрения наиболее целесообразного дозирования (500 мг 2 раза в сутки или только 750 мг в одно введение), включая и сопоставление переносимости суточных доз (1000 мг в два введения и 750 мг однократно в сутки). В связи с выведением препарата главным образом путем почечной секреции необходимо строго учитывать состояние функции почек, снижая дозу или удлиняя интервал между введениями в соответствии с инструкцией, а при тяжелой почечной недостаточности следует решать вопрос и о целесообразности назначения ЛЕФЛ. Может быть выбор между фторхинолонами с преимущественными другими механизмами выведения и соответственно с меньшим риском передозировок и побочных реакций. Одновременно не следует назначать ЛЕФЛ бесконтрольно и широко при легких и среднетяжелых формах инфекции, учитывая риск нарастания лекарственной резистентности к фторхинолонам и как следствие снижение клинической эффективности (и ЛЕФЛ, в частности).
   Так же как и большинство других фторхинолонов, ЛЕФЛ в соответствии с инструкцией был ограничен к применению у детей и подростков. Несмотря на ограничения и противопоказания, к настоящему времени (начиная с 1986 г.) накоплен большой клинический опыт по применению фторхинолонов в педиатрии у детей различных возрастных групп и у подростков при неэффективности других антибактериальных препаратов и стандартных методов лечения [2, 41, 42]. Установлена эффективность ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина и тровафлоксацина, при этом отмечена наиболее хорошая переносимость офлоксацина с точки зрения наиболее уязвимого характера нежелательных реакций – возникновения хинолоновых артропатий и артралгий (основная причина ограничений к применению).
   В настоящее время Всемирная организация здравоохранения считает возможным применение у детей и подростков ципрофлоксацина с соответствующими рекомендациями доз [43]. При лечении опасных инфекций (сибирская язва, чума, холера) дети и беременные женщины включены в контингенты больных, которым может быть проведено лечение ципрофлоксацином, офлоксацином, ЛЕФЛ и гатифлоксацином [20, 23].
   Исходя из данных по клинической эффективности и переносимости офлоксацина, левофлоксацин (таваник) в Центре здоровья детей РАМН был применен для лечения тяжелых хронических заболеваний легких в стадии обострения бронхолегочного процесса у 35 детей и подростков в возрасте от 11 до 16 лет при условии выделения возбудителя инфекции, чувствительного к ЛЕФЛ. Инфекция осложняла врожденные пороки развития бронхов, синдром цилиарной дискинезии, ограниченный пневмосклероз, муковисцидоз, гипогаммаглобулинемию. Суточная доза ЛЕФЛ составляла 250 или 500 мг в один прием. Отмечена высокая эффективность препарата и хорошая переносимость; артропатии не наблюдались [44]. Обосновано продолжение изучения возможности применения ЛЕФЛ у детей различных возрастных групп и подростков. При неэффективности стандартной терапии назначение ЛЕФЛ детям может быть только в стационаре на основании решения консилиума [41].
   Вопрос о расширении показаний к применению ЛЕФЛ, в том числе при тяжелых инфекциях и менингитах, вполне обоснованно рассматривается клиницистами [7, 10, 11, 13, 14, 38, 45]. Применение однократно в сутки высоких доз ЛЕФЛ (750 мг внутривенно или перорально) может сократить длительность терапии и одновременно снижает риск возникновения резистентных к препарату штаммов [9, 45].

Литература
1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Офлоксацин (Таривид) – антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. М., 1996.
2. Падейская Е.Н.Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: Логата, 1998.
3. Тavanic (levofloxacin) iv|oral. Scintific Product Monograph. Hoechst-Merion Russel, 1999.
4. Яковлев В.П., Литовченко К.В. Левофлоксацин – новый антимикробный препарат группы фторхинолонов. Инфекции и антимикроб. тер. 2001; 3 (5): 123–40.
5. Zhanel GC, Ennis K, Vercagne L et al. A critical review of quinolones. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2002; 62 (1): 13–59.
6. Падейская Е.Н. Левофлоксацин (Таваник) – новый препарат группы фторхинолонов для лечения инфекционных заболеваний с широкими показаниями к применению. Качествен. клин. практика. 2002; 2: 80–94.
7. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Возможности профилактического и лечебного применения левофлоксацина. Инфекции и антимикроб. тер. 2002; 4 (4). Таваник (левофлоксацин), научное досье, “Авентис Интерконтиненталь”, 4–17.
8. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Изучение левофлоксацина в России. Инфекции и антимикроб. тер. 2004; 6 (4): 108–14.
9. “Levaquin” levofloxacin. Product Monograph, Janssen-Ortho Inc, 2005.
10. Зайцев А.А. Левофлоксацин в лечении хирургических и генерализованных инфекций. Инфекции в хирургии./www.surgical-infections.spb.ru, 1–5.
11. Соколова Г.Б. Левофлоксацин (таваник) в комплексной терапии туберкулеза. Информационное письмо для врачей-фтизиатров. М., 2004.
12. Падейская Е.Н. Фармакокинетика левофлоксацина как основа режима дозирования и оптимизации схем лечения. Качествен. клин. практика 2005; 2: 55–68.
13. Ефименко Н.А Перспективы применения левофлоксацина при интраабдоминальных инфекциях. Левофлоксацин: современное значение и перспективы применения. Круглый стол. Aventis Pharma, www.aventis.ru, 9–10.
14. Руднов В.А. Место левофлоксацина в лечении тяжелых инфекций в стационаре. Там же, 11.
15. Geddas A, Thaler M, Schonwald S et al. Levofloxacin in the empirical treatment of patients with suspected bacteriaemia/sepsis: compаrison with imipenem/cilastatin in an open, randomized trial. JAC 1999; 44: 799–810.
16. West M, Boulanger BR, Fogarty C et al. Levofloxacin compared with imipenem/cilastatin followed by ciprоfloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomised, open-label study. Clin Therapeutics 2003; 25 (2): 485–506.
17. Cornely OA, Wicke T, Seifert H. Once-daily oral levofloxacin monotherapy versus piperacilli/tazobactam three times a day: a randomized controlled multicenter trial in patients with febrile neutropenia. Int J Hematol 2004; 79 (1): 74–8.
18. Baum H, Botter S, Abel R et al. Tissue and serum concentration of levofloxacin in orthopedic patients. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 335–40.
19. Rimmele T, Boselli E, Breilh D et al. Diffusion of levofloxacin into bone and synovial tissues. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (3): 533–5.
20. Cunha BA. Anthrax, tularemia, plague, ebola or smallpox as agents of bioterrorism: recognition in the emergency room. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 489–503.
21. Memish ZA, Mah MW. Less usual indication. Mycobacterial, Brucella, Yersinia, Francisella and other infections. In “Fluoroquinolone Antibiotics”, Eds. M.J.Parnham, J.Bruinvels, “Birkaeuser”, Basel, 2003; 239–49.
22. Limaye AP, Hooper CJ. Treatment of tularemia with fluoroquinolones: tow cases and review. Clin Infect Dis 1999; 29: 922–4.
23. Падейская Е.Н. Фторхинолоны в клинике инфекционных заболеваний. Инфекции и антимикроб. тер. 2005; 7: 107–14.
24. Yew WW, Chan CK, Chau CH et al. Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens. Chest 2000 Mar; 117 (3): 744–51.
25. Rodriguez JC, Ruiz M, Climent A, Royo G. In vitro activity of four fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis. Intern J Antimicrob Agents 2001; 17: 229–31.
26. Richeldi L, Covi M, Ferrara G et al. Clinical use of levofloxacin in the long term treatment of drug resistant tuberculosis. Monadli Arch Chest Dis 2002; 57 (1): 39–43.
27. Berning SE, Cherry TA, Iseman MD. Novel treatment of meningitis caused by multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis with intrahecal levofloxacin and amicacin: case report. Clin Infect Dis 2001; 32 (4): 643–6.
28. Соколова Г.Б., Семенова О.В., Бoгадельникова И.В., Куничан Ф.Д. Действие левофлоксацина на клеточные культуры легочной ткани и на рост в ней лекарственно-резистентных микобактерий туберкулеза. Антибиотики и химиотер. 2002; 47 (6): 12–7.
29. Вишневский Б.И., Истомин Е.А., Мякотина И.В. и др. Исследование чувствительности микобактерий туберкулеза к левофлоксацину. Там же: 28–30.
30. Падейская Е.Н. Таваник – возможности в терапии туберкулеза. Качествен. клин. практика. 2003; 1: 4–12.
31. Майчук Ю.Ф. Левофлоксацин (Таваник) в лечении язвенных поражений роговицы. Антибиотики и химиотер. 2003; 48 (6): 16–9.
32. Schwab IR, Friedlaender M, McCulley J et al. A phase III clinical trial of 0,5% levofloxacin ophthalmic solution versus 0,3% ofloxacin ophthalmic solution for the treatment of bacterial conjunctivitis. Ophthalmology 2003; 110 (3): 457–65.
33. Ohi Y, Goto T, Kawahara K et al. Penetration of fluoroquinolones into human spinal fluid. Chemotherapy 1992; 40: 469–73.
34. Detache CJ, Pakiz CB, Larsen C et al. Cerebrosinal fluid penetration and pharmacokinetics of levofloxacin in experimantal rabbit maningitis model. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 611–5.
35. Scotton PG, Pea F, Giobbia M et al Cerebrospinal fluid penetration of levofloxacin in patients with spontaneus acute bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2001; 33: 109–11.
36. Pea F, Scotton PG, Giobblia M et al. Cerebrospinalb fluid penetration of levofloxacin during cotreatment for bacterial meningitis. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (Suppl. 1).
37. Pea F, Pavan F, Nascimben E et al. Levofloxacin disposition in cerebrospinal fluid in patients with external ventriculostomy. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (10): 3104–8.
38. Graninger W, Zeitlinger M. Clinical application of levofloxacin for sever infections. Chemotherapy 2004; 50 (Suppl. 1): 16–21.
39. Bilardi C, Dulbecco P, Zentilin P et al. A10-day levofloxacin-based therapy in patients with resistant Helicobacter pylori infection: a controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2 (11): 997–1002.
40. Yu VL, Greenberg RN, Zadeikis N. Levofloxacin efficacy in the treatment of community-acquired legionellosis. Chest 2004; 125 (6): 2135–9.
41. Падейская Е.Н., Постников С.С., Капранов Н.И. и др. Фторхинолоны в педиатрии. М.: Вузовская книга, 2005.
42. Постников С.С. Сравнительная эффективность и безопасность монофторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) в проблеме лечения и профилактики жизнеугрожающих инфекций у детей, больных муковисцидозом и апластической анемией. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003.
43. Стандарты антибактериальной терапии [WHO Model Prescribing Information, Drugs used in Bacterial Infection, 2001], пер. с английского. М.: Медицинская литература, 2005.
44. Волков И.К., Катосова Л.К., Давыдова И.В. и др. Эффективность левофлоксацина (Таваник) при хронических заболеваниях легких у детей. Антибиотики и химиотер. 2004; 49 (7): 17–21.
45. File T.M. New insights in the treatment by levofloxacin. Chemotherapy 2004; 50 (Suppl. 1): 22–8.

/media/infektion/05_04/146.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:50 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster