начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 4/2005

НОВОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

---

Проблемы антибактериальной терапии хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой

---

В.Б.Белобородов

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

---

Введение
   К резистентной грамположительной флоре в настоящее время относят резистентные к метициллину или оксациллину стафилококки, энтерококки – резистентные к ампициллину и ванкомицину, пневмококки – со сниженной чувствительностью или резистентные к пенициллину и цефалоспоринам III генерации. В плане хирургических инфекций наиболее актуальными возбудителями являются резистентные стафилококки.

Проблема резистентной грамположительной флоры
   Для S.aureus характерны два механизма резистентности к антибиотикам – продукция бета-лактамаз, способных разрушать пенициллин, и наличие аномального пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а), неспособного связываться с бета-лактамными антибиотиками.
   Впервые продукция пенициллиназы у S.aureus была описана в 1944 г. прошлого века. В 50-е годы практически все госпитальные штаммы S.aureus продуцировали пенициллиназу, а с начала 70-годов они стали появляться и во внебольничной среде [1]. Решение этой проблемы было найдено с помощью устойчивых к гидролизу пенициллиназами полусинтетических пенициллинов – метициллина и оксациллина.
   Метициллин внедрен в клиническую практику в 1959 г. и был первым полусинтетическим пенициллином, устойчивым к бета-лактамазам. Однако вскоре после этого в Европе была описана вспышка инфекций, вызванных резистентными к метициллину S.aureus (MRSA), в настоящее временя они описаны во всем мире [2–5]. Недавние генетические исследований MRSA указали на то, что причиной пандемии были 3 клона, первоначально выделенные в 1959 г. в Дании и Англии [6]. В США 52% всех штаммов S.aureus, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и 42% S.aureus, выделенных вне ОРИТ, обладали резистентностью к метициллину [2]. Появление MRSA в США было подтверждено многими исследованиями национальной системы контроля нозокомиальных инфекций. Было показано, что 55% штаммов S. aureus, выделенных в 315 больницах, были резистентными к метициллину [7] (табл. 1). Кроме того, MRSA выделяют у живущих в домах престарелых. Обычно MRSA кроме резистентности к бета-лактамным антибиотикам одновременно обладают резистентностью ко многим другим классам антибиотиков: аминогликозидам, макролидам, фторхинолонам, клиндамицину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу.
   В 1997 г. появилась новая проблема внебольничных MRSA: в США погибли 4 детей в результате инфекций, вызванных этим микроорганизмом [8]. Эти штаммы были генетически сходными, но отличались от обычных нозокомиальных штаммов MRSA.
   Опубликовано более 13 000 случаев инфекций, вызванных внебольничными штаммами MRSA [9]. Имеются описания инфекций, возникающих в определенных популяциях пациентов: внутривенных наркоманов, спортсменов, занимающихся контактными видами спорта (футбол, борьба), инфицированных ВИЧ, военнослужащих [10]. В большинстве этих случаев областью инфекции являются кожа и подкожная клетчатка, однако примерно у 5% пациентов инфекция протекает в виде бактериемии, некротической пневмонии, септического артрита и бурсита [11]. Некоторые штаммы имели гены, кодирующие лейкоцидин Пантон-Валентайна, который является фактором вирулентности, был связан с тяжелым течением инфекции у детей и некротической пневмонией, протекавших с гипотензией, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью [12,13]. Эти штаммы часто были резистентными к бета-лактамным антибиотикам, но оставались чувствительными к гентамицину, клиндамицину, рифампицину и ко-тримоксазолу [12]. Механизм резистентности к метициллину определялся появлением нового генетического элемента, названного геном mec IV, причем большинство внебольничных штаммов MRSA относилось к 2 клонам [1]. С практической точки зрения эти штаммы должны рассматриваться как резистентные к бета-лактамным антибиотикам. Для лечения внебольничных инфекций, вызванных MRSA, преимущество имеют клиндамицин и ко-тримоксазол, возможно, в комбинации с рифампицином.   

Колонизация
   MRSA способны колонизировать слизистую оболочку носа, кожу, реже их обнаруживают в моче и кале. Перенос MRSA руками персонала является главным путем распространения флоры от одного пациента к другому. Колонизация секрета дыхательных путей у пациентов, которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ), и в ожоговых отделениях может возникать в результате попадания из воздуха контаминированных капель от медицинского персонала и колонизовать или инфицировать пациентов. Добиться эрадикации MRSA при колонизации кожи и слизистых оболочек существенно сложнее, чем вылечить инфекцию. Это связано с относительно небольшим количеством антибиотиков, активных в отношении MRSA, которые могут попадать в секрет слизистой оболочки носа в концентрации, необходимой для элиминации микробов. В соответствии с основными принципами лечения инфекционных болезней колонизация не нуждается в лечении, лечение должны получать только пациенты с признаками инфекции.
   Применение некоторых антибиотиков может приводить к увеличению колонизации MRSA, например цефтазидима. Колонизация пациентов в первую очередь зависит от строгости мер по контролю инфекций. Одни и те же методы применяются для ограничения распространения MSSA и MRSA [2, 4–7, 14,15].   

Области наиболее частого развития инфекций и колонизации
   В табл. 2 представлен спектр инфекций, вызванных MRSA. Кожа и мягкие ткани являются наиболее частой локализацией инфекций, вызванных MRSA. Инфекции могут быть ограничены верхними слоями дермы (целлюлит) или вовлекать более глубокие структуры (абсцессы мягких тканей). Инфекции, вызванные стафилококками, отличаются от инфекций, вызванных стрептококками группы А, наличием булл и отсутствием генерализованного воспаления. Высокая лихорадка, озноб, лимфангит более характерны для инфекций, вызванных стрептококками группы А. Стафилококковые абсцессы мягких тканей могут развиваться в результате тупой или открытой травмы, могут быть вызваны MSSA или MRSA. Эти абсцессы чаще возникают у пациентов с сахарным диабетом, сопровождаются высокой лихорадкой и ознобом. При стафилококковом целлюлите озноб наблюдается редко в отличие от стрептококкового. MRSA может быть причиной возникновения синдрома токсического шока у пациентов, колонизированных или инфицированных токсигенными штаммами [1, 11].   

Инфекции костей и суставов
   S.aureus – наиболее частая причина инфекций костей и суставов, в том числе септического артрита и острого остеомиелита. В зависимости от географических особенностей возбудителями могут быть и MSSA, и MRSA. Клинические проявления не отличаются от таковых, вызванных другими возбудителями. Возбудителями инфекций искусственных суставов бедра и колена наиболее часто бывают коагулазонегативные стафилококки (CNS), S.aureus (в том числе MRSA) занимает второе место. Из-за низкой вирулентности CNS S.aureus чаще является причиной остро развивающейся инфекции искусственных суставов [2, 12, 16].   

Ангиогенные инфекции
   Стафилококковый эндокардит обычно протекает в виде острого инфекционного эндокардита (ОИЭ). Увеличение роли MRSA в развитии ОИЭ объясняется расширением географического распространения. Обычно стафилококковые ОИЭ поражают нормальные клапаны в результате стафилококковой бактериемии. Нозокомиальные случаи ОИЭ могут возникать после применения внутрисердечных устройств для мониторинга. Стафилококковый эндокардит может быть результатом катетеризации сосудов, внутрисердечной установки электрода водителя ритма, может сопровождаться поражением нативного или искусственного клапана. Стафилококковый ОИЭ часто наблюдается у внутривенных наркоманов, для которых характерно поражение клапанов правого отдела сердца. Прогноз эндокардита у этой категории пациентов лучше, чем у нормальных пациентов с аналогичной локализацией инфекции [2, 11].
   Катетеризация центральных вен необходима для проведения современного лечения. Однако эти устройства лишены нормальных защитных механизмов и создают туннель через кожу и мягкие ткани, достигающий центральных вен. Кожа человека обычно колонизована стафилококками, которые могут распространяться вдоль катетеров и достигать кровотока. Стафилококковая бактериемия может прекращаться самостоятельно, но может быть причиной локальной или метастатической инфекции. У некоторых пациентов развивается тяжелый сепсис и летальный исход. Клинические проявления стафилококковой бактериемии зависят от области входных ворот, количества флоры и состояния резистентности макроорганизма. У пациентов со стрептококковой бактериемией или эндокардитом обычно можно обнаружить источник в виде инфекции кожи и мягких тканей или костей и суставов. В отсутствие определенного источника инфекции обязательно необходимо иметь в виду высокую вероятность эндокардита. У некоторых пациентов источник инфекции вообще может быть не обнаружен. Для эффективного лечения стафилококковой бактериемии всегда необходимо исключить вероятность инфекции, связанной с внутривенными устройствами, которые должны быть удалены или заменены [7, 12].   

Остеомиелит позвоночника
   Обычно бывает осложнением бактериемии S.aureus. Стафилококки, попадающие в кровоток, обычно инфицируют те кости и суставы, которые до этого имели повреждения. Стафилококковые инфекции и абсцессы часто наблюдаются в телах позвонков или дисках, поврежденных артритом. У пожилых пациентов могут возникать паравертебральные или эпидуральные абсцессы с признаками остеомиелита позвоночника [2, 11, 17].   

Выбор адекватной терапии MRSA
   Основным препаратом для лечения инфекций, вызванных MRSA, долгие годы являлся ванкомицин, который был внедрен в клиническую практику в 1956 г., однако интенсивно не использовался примерно до середины 70-х годов [18]. Возрастание применения ванкомицина было связано с появлением необходимости лечения инфекций, вызванных MRSA, с 2% (1974 г.) до более чем 50% (2000 г.) [18, 19]. Ванкомицин в основном применяли для лечения пациентов с инфекциями, вызванными MRSA, пациентов с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, при наличии противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков и пациентов с инфекциями, связанными с имплантацией искусственных материалов или катетеризацией центральных вен.
   Эффективность ванкомицина были доказана, и в настоящее время он применяется с целью профилактики эндокардита в результате транзиторной бактериемии, возникающей у пациентов с аллергией на пенициллин, которым проводятся инвазивные диагностические и лечебные процедуры, у пациентов с абдоминальной, гинекологической или урологической патологией [20]. Тем не менее в последнее время обсуждаются серьезные проблемы, связанные с его применением. Во-первых, быстрая инфузия ванкомицина приводит к выделению гистамина (синдром “красного человека”), которое обычно отсутствует при более медленном введении препарата. У 3–4% пациентов выявляются аллергические реакции немедленного типа в виде крапивницы, а у небольшого количества пациентов развивается обратимая миелосупрессия [19, 21]. Во-вторых, ванкомицин не может применяться внутрь для лечения тяжелых инфекций из-за низкого всасывания, поэтому он вводится только внутривенно в виде медленной инфузии (не менее 60 мин) 2 раза в сутки. В-третьих, у клиницистов возникает вопрос об адекватности применения ванкомицина в определенных обстоятельствах из-за недостаточной клинической эффективности и высокой частоты рецидивов инфекции [22–26]. И последнее, много вопросов возникает по клинической эффективности в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA), уже не говоря о штаммах, резистентных к ванкомицину [27–30].
   Несмотря на то что клиническая эффективность в отношении VISA пока недостаточно изучена, появление этих микроорганизмов является индикатором высокой вероятности появления резистентных штаммов [29–31], что стало реальностью в 2002 г., когда было опубликовано сообщение о 2 пациентах с инфекциями, вызванными резистентными к ванкомицину S.aureus (VRSA) [27, 32]. В обоих случаях изоляты имели ген vanA, который определяет резистентность к ванкомицину и который, предположительно, мог быть получен от энтерококков, резистентных к ванкомицину (VRE), в процессе лечения полимикробных инфекций. В апреле 2004 г. был описан третий клинический штамм VRSA, который был выделен от пациента, длительно находящегося в доме престарелых [33]. В марте 2003 г. при изучении этого штамма оказалось, что он имеет и mecA, и vanA гены, однако этот случай не был эпидемиологически связан с двумя другими выделенными ранее VRSA. Хотя этот штамм содержал ген vanA, минимальная подавляющая концентрация (МПК) к ванкомицину была низкой при тестировании автоматическим методом. Резистентность к ванкомицину была выявлена референтным методом (серийным разведением). Поэтому было сделано заключение, что такие инфекции, вызванные VRSA, могли быть еще, однако не были подтверждены лабораторно. Поэтому рекомендуется все клинические штаммы проверять ручными методами (серийным разведением, диско-диффузионными методами). Альтернатива ванкомицину
   В последние 5 лет в мире применяется 3 альтернативных ванкомицину препарата для лечения инфекций, вызванных MRSA: хинупристин/дальфопристин, линезолид и даптомицин. Основные сравнительные характеристики препаратов, активных в отношении MRSA, представлены в табл. 3. Однако в РФ в настоящее время из всех этих препаратов для клинического применения доступен только линезолид. Поэтому целесообразно провести сравнение ванкомицина и линезолида.
   Линезолид – первый препарат класса оксазолидинонов, который может вводиться внутривенно или назначаться внутрь. Препарат при приеме внутрь обладает очень высокой биодоступностью (около 100%) и сывороточная концентрация сопоставима с таковой при парентеральном введении [34]. Линезолид показан для лечения инфекций, вызванных резистентными к ванкомицину E. faecium; нозокомиальной пневмонии, вызванной S.aureus (штаммами, чувствительными и резистентными к метициллину) и Streptococcus pneumoniae (штаммы, резистентные к пенициллину); осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки, в том числе диабетической стопы и остеомиелита, вызванных S.aureus, S.pyogenes, S.agalactiae; внебольничной пневмонии, вызванной S.pneumoniae или S.aureus.
   При проведении рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования одна группа пациентов (n=400) получала линезолид по 600 мг внутривенно через 12 ч, а затем по 600 мг внутрь через 12 ч, а другая группа (n=419) получала оксациллин по 2 г внутривенно через 6 ч с последующим переходом на диклоксациллин по 500 мг внутрь через 6 ч. Клиническая эффективность линезолида составила 90%, а препаратов сравнения – 85%. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, рвота, диарея и головная боль; случаи резистентности к линезолиду уже описаны в литературе.
   В многоцентровом исследовании, проведенном в Северной Америке, Латинской Америке и Европе, проведено сравнение линезолида (внутривенно с переходом на прием внутрь) и ванкомицина (только внутривенно) у 460 пациентов с подозрением или подтвержденной инфекцией, вызванной резистентными к метициллину стафилококками. Средняя продолжительность стационарного лечения оказалась достоверно короче у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, которые получали линезолид. При этом пациенты в основном были выписаны в течение первой недели лечения, внутривенная терапия продолжалась только несколько дней. Пациенты, которых лечили ванкомицином, вынуждены были до конца лечения получать внутривенные инфузии препарата, что и привело к их более поздней выписке. Одним из положительных моментов являлось снижение потребления медицинских ресурсов в группе пациентов, получавших линезолид, в результате раннего перехода на прием препарата внутрь с более короткой продолжительности стационарного лечения [35].
   Высокая эффективность линезолида по сравнению с ванкомицином позволила сократить общую продолжительность лечения c 14 до 9 дней (p=0,052) в целом, а у пациентов, оценка которых проводилась только клинически, – с 16 до 8 сут (p=0,0025) [36].   

Бактерицидные и бактериостатические препараты
   До настоящего времени в клинической среде обсуждается проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций антибактериальных препаратов, обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антимикробные препараты на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е годы [37]. Имелось в виду, что бактерицидные препараты убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение препаратов по их активности было очень привлекательным для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако, несмотря на 30-летнюю историю обсуждения этой проблемы, до настоящего времени нет согласованного мнения по поводу клинической значимости этих различий.
   К группе препаратов с бактериостатическим эффектом относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды, клиндамицин, линезолид и левомицетин. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в том случае, если отношение минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде [38]. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего 99,9%, количество микробов для проведения исследования МБК должно составлять не менее 5ґ10⁵ КОЕ/мл.
   К группе бактерицидных препаратов относят бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны, даптомицин, метронидазол. Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный. Литература по клиническому значению толерантных штаммов S.aureus обширна, однако данные очень сложно интерпретировать из-за того, что методы и определения слишком вариабельны [39, 40].
   Изучение кривой зависимости гибели микробов от времени является другим методом определения киллинга бактерий. В этих исследованиях измерение микробного киллинга оценивали в зависимости от времени и концентрации [41]. Имеется сомнение в возможности проведения этого теста в обычной лаборатории, так как он является достаточно сложным, дорогим и не имеет однозначной интерпретации результатов. Данный метод (исследование кривой бактериального киллинга) позволяет изучить взаимодействие препаратов, оценить синергичное действие пенициллина и аминогликозидов в лечении эндокардита, вызванного энтерококками. Исследование бактерицидности сыворотки, или тест Schlichter, который является модификацией метода разведения бульона, применяется более 40 лет для определения бактерицидной активности [42]. Особенностью этого метода является то, что сыворотка, полученная из области инфекции (точно так же, как суставная жидкость или ликвор), может быть использована для определения бактерицидной активности, однако это тест используется очень редко из-за сложности стандартизации и интерпретации результатов.

   Основными проблемами методов определения бактерицидной активности является то, что их в настоящее время редко используют, вероятно, из-за того, что нет уверенности в том, что любые методы in vitro способны адекватно отражать кинетику процессов и взаимодействие множества переменных, характерных для процессов, протекающих in vivo.
   Рекомендованным для тестирования стандартным разведением вносимой культуры (инокулум) является 5ґ10⁵ КОЕ/мл и подращивание суспензии после 18–24-часовой инкубации с использованием жидких питательных сред [43]. Имеется согласованная точка зрения, что метод нуждается в стандартизации, наравне с этим имеется большое сомнение в том, что стандартизация метода имеет отношение к проблеме лечения инфекций. Сомнения связаны с невозможностью учета таких параметров, как пенетрация, связывание с белками, анионными взаимодействиями, состоянием окислительно-восстановительных процессов, рН и температуры [44–49]. Кроме того, эти исследования проводятся на бактериях, находящихся в логарифмической фазе роста, в то время как при многих инфекциях бактерии находятся в стационарной фазе роста, когда может происходить снижение бактерицидной активности и общего снижения активности некоторых препаратов in vivo, например бета-лактамных антибиотиков [44, 50].
   Возможно, наибольшее смущение вызывает отсутствие прямой корреляции между результатами исследования in vitro и in vivo. Недостаточно доказательств того, что величина МБК имеет какое-то значение в плане результатов лечения конкретного пациента [45]. Исключением являются сообщения о клинической важности выявления толерантности к лечению в некоторых случаях эндокардита [51, 52]. Следует сделать вывод, что сложность и вариабельность параметров, которые наблюдаются in vivo, могут сделать эти тесты абсолютно непригодными для использования в конкретных клинических случаях. В соответствии с рекомендациями NCCLS “определение МБК является настолько методологически вариабельным, что клиническое значение почти невозможно оценить” [43]. Совсем недавно в учебнике, написанным Gorbach и соавт. [53], было сделано заключение, что “клиническое применение этого метода остается ограниченным в связи с проблемами, относящимися к воспроизводимости и значительной сложности правильной интерпретации результатов тестов”.   

Заключение
   В исторической перспективе целью создания первых антибиотиков было подавление именно грамположительной флоры (стрептококков и стафилококков). Развитие медицины, появление анестезиологии и интенсивной терапии существенно расширило возможности современной хирургии. Сражения на фронтах биологической борьбы микробов за свое выживание заставляют их искать все более изощренные методы защиты. Примерами таких методов является появление механизмов резистентности, которые различаются у разных представителей грамположительной флоры. Если в отношении грамотрицательной флоры у нас имеется значительный арсенал антимикробных препаратов (бета-лактамы, фторхинолоны, аминогликозиды), то в отношении резистентной грамположительной флоры спектр препаратов существенно уже. Гликопептидные антибиотики (ванкомицин), обладая высокой активностью in vitro, при глубоком изучении оказались недостаточно клинически эффективными. Единственным поливалентно активным препаратом в отношении резистентной грамположительной флоры остается линезолид. Сравнительно менее высокую активность имеют рифампицин, ко-тримоксазол и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). Ограниченность в выборе антимикробных препаратов и создает основную проблему лечения хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой.   

/media/infektion/05_04/138.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:50 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster