начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 4/2005

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

---

Особенности течения внебольничной пневмонии с наличием IgM-антител к Chlamydia pneumoniae

---

В.А.Данилина*, А.М.Егоров**, Л.И.Дворецкий*, Н.С.Кривицкая**, К.В.Пичужкин**, С.В.Cидоренко**, С.В.Яковлев*

*Кафедра госпитальной терапии №2 Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова; * *Государственный научный центр по антибиотикам

---

Эпидемиологические исследования в США, Финляндии и других странах свидетельствуют, что Chlamydia pneumoniae вызывает от 3,4 до 26% пневмоний в старшей возрастной группе [1]. Предполагается, что C. pneumoniae обладает повреждающим действием по отношению к бронхиальным эпителиальным клеткам, вызывая цилиостазис и хроническое воспаление, обусловленное продукцией провоспалительных факторов – цитокинов. Таким образом, можно говорить о том, что C. pneumoniae способствует снижению местного иммунитета и присоединению вторичной бактериальной инфекции. Инфекция, вызванная C. pneumoniae, отличается длительным инкубационным периодом и низкой вирулентностью возбудителя, что приводит к медленному распространению инфекции, причем лучше всего инфекция распространяется не в домашних условиях, а в школах, военных казармах, т.е. в местах скопления людей [2].
   По данным американской рабочей группы, специализирующейся в области диагностики возбудителей инфекционных заболеваний, до сих пор не выработано четких критериев идентификации С. pneumoniae. Все лаборатории, работающие в этой области, предлагают свои собственные диагностические методики, что приводит к невозможности сравнения результатов в связи с отсутствием данных по чувствительности и специфичности различных диагностических тестов [3].

Цель исследования
   Изучение особенностей течения и эффективности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у больных с выявленными IgM-антителами к C. pneumoniae.   

Материал и методы
   Исследование проведено у 100 последовательно госпитализированных больных внебольничной пневмонией (61 мужчина и 39 женщин) в возрасте от 15 до 89 лет.
   Наряду с общепринятыми клиническими, рентгенологическими и лабораторными диагностическими обследованиями в сыворотке крови больных определяли специфические антитела к С. pneumoniae. Это исследование проводилось на базе Государственного научного центра по антибиотикам. Кровь для исследования забирали до начала антибактериальной терапии. Специфические антитела IgM, IgA и IgG к С. pneumoniae определяли стандартным иммуноферментным тестом SeroCPTM (ELISA) фирмы “Savion” (Израиль), основанном на использовании в качестве антигена очищенных элементарных телец С. pneumoniae (TWAR-183). За относительную величину концентрации антител принимали значения отношения поглощения отрицательного стандарта к поглощению измеряемого образца. Для IgM отрицательное значение принималось менее 1,5, положительное – более 1,5. Для IgG, IgA отрицательное значение принималось менее 1,0, промежуточное значение – от 1 до 1,1, положительное – более 1,1.
   Пациента относили к группе серопозитивных, если числовое значение IgM превышало значение COV, вычисляемое по формуле COV=OK ґ 2, где ОК – средняя из двух дублей оптическая плотность отрицательного контроля при 450 нм.
   Статистический анализ полученных данных проводили с помощью точного критерия Фишера.

Результаты и обсуждение
   Из 100 больных с верифицированным диагнозом внебольничной пневмонии у 43 (43%) пациентов IgM-антитела к C. pneumoniae были выявлены в серологически значимом титре (группа 1), а у 57 пациентов титр специфических IgM-антител не достигал диагностических значений (группа 2). Средний возраст больных в группах 1 и 2 составил 56±5,7 и 56,3±5 года соответственно.   

Сезонность выявления
   При анализе выявляемости IgM-антител были отмечены некоторые сезонные колебания выявления титров IgM к C. pneumoniae. Так, в период с июня по сентябрь выявлено 2 больных с IgM-позитивными и 18 больных IgM-негативными сыворотками, что составляло 10 и 90% соответственно. В период с ноября по январь IgM-антитела выявлены у 11 и отсутствовали у 4 больных (73 и 27% соответственно, p=0,01). В марте из 20 обследованных больных у 14 (70%) обнаружены IgM-антитела к C. pneumoniae. Таким образом, обнаружено 2 пика выявления антихламидийных IgM-антител: в осенне-зимний период (с ноября по январь) и в марте. Удалось обнаружить лишь один источник, где указывалось на сезонные подъемы инфекции C. pneumoniae: авторы указывают на большую частоту выявления антител к C. pneumoniae в течение зимне-весенних месяцев, особенно в марте-апреле, на протяжении трех лет (исследование проводилось в Канаде) [2], что совпадает с нашими данными.   

Сопутствующая и фоновая патология
   При анализе частоты и характера сопутствующей (фоновой) патологии удалось установить большую частоту хронического алкоголизма и злокачественных новообразований в группе 1. В 1-й группе больных хронический алкоголизм диагностировали у 5 (11,6%) человек, в то время как среди пациентов 2-й группы – только в 1 (1,8%) случае (p=0,068).
   В 1-й (серопозитивной) группе чаще встречались злокачественные новообразования – 11,6% (5 пациентов) против 3,5% (2 пациента), p=0,16. В 4 из 5 случаев у больных 1-й группы и у 2 больных во 2-й группе можно считать опухолевый процесс фоновым заболеванием, определявшим в конечном счете этиологический вариант, течение и ответ пневмонии на лечение.
   Что касается других сопутствующих заболеваний (хроническая обструктивная болезнь легких – ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца – ИБС, сахарный диабет, цирроз печени, язвенная болезнь, хроническая почечная недостаточность), то их частота в обеих группах не имела достоверных различий.   

Особенности клинического течения
   Клинические признаки бронхиальной обструкции (жалобы на появление одышки с затрудненным выдохом, сухие свистящие хрипы, необходимость применения препаратов теофиллина) в 1-й группе были выявлены у 12 (38,7%) больных без сопутствующей ХОБЛ (см. таблицу). Во 2-й группе частота клинических признаков бронхиальной обструкции составила 33,3% (p=0,74). При анализе динамики признаков бронхиальной обструкции установлено, что исчезновение бронхиальной обструкции в течение 2 нед от начала госпитализации в 1-й группе было отмечено у 1 (8,3%) больного, в то время как во 2-й группе – у 7 (50%, p=0,03), т.е. бронхиальная обструкция у больных без ХОБЛ в 1-й (серопозитивной) группе сохраняется достоверно более длительно, чем среди серонегативных пациентов. Таким образом, наличие хламидийной инфекции увеличивает длительность бронхообструктивного синдрома, развившегося на фоне пневмонии, что может оказывать влияние на темпы выздоровления больных и способствовать затяжному течению пневмонии.
   В одном из исследований указывается, что хламидийная пневмония чаще встречается у больных ХОБЛ [4], однако в нашем исследовании этой тенденции отмечено не было. Число больных с ХОБЛ в группах 1 и 2 составило 12 (27,9%) и 14 (24,6%) соответственно. Разница между этими показателями статистически незначима.
   В анализируемых нами группах у 25,6% IgM-позитивных больных встречалось кровохарканье, в то время как среди серонегативных пациентов кровохарканье возникало только в 5,3% случаев (p=0,036). При этом не учитывались больные, у которых могла быть другая причина кровохарканья, в частности опухоли легких, бронхоэктатическая болезнь, сердечная недостаточность. На наличие кровохарканья нет указаний ни в одном из исследований, посвященных роли C. pneumoniae при внебольничной пневмонии. Высокая частота кровохарканья среди IgM-позитивных больных может расцениваться как один из дополнительных признаков, свидетельствующих о более тяжелом течении пневмонии при наличии антихламидийных антител.
   Частота легочных осложнений в виде плеврального выпота, абсцедирования, легочной деструкции была приблизительно одинаковой в обеих группах исследованных (23,3 и 24,6%). Кроме того, при динамических рентгенологических исследованиях больных с легочными осложнениями не отмечено существенной разницы в темпах их разрешения. Внелегочные осложнения (экссудативный перикардит) выявлены в 1-й группе у 2 (4,7%) больных, а в IgM-негативной группе внелегочных осложнений не зарегистрировано.   

Тяжесть пневмонии
   Тяжелое течение пневмонии, по критериям Английского торакального общества, достоверно чаще регистрировалось у больных с наличием антихламидийных IgM-антител – 41,9%, по сравнению с серонегативной группой – 24,6% (p=0,045). О более тяжелом течении пневмонии свидетельствует частота и выраженность общемозговой симптоматики (дезориентация, синкопальные состояния) среди больных 1-й группы (по шкале APACHE>15 баллов). У 5 из 6 больных с наличием общемозговой симптоматики имелась тяжелая сопутствующая патология (онкологические заболевания, хронический алкоголизм, сердечная недостаточность). Зарубежные исследователи отмечают, что пневмония, вызванная C. pneumoniae в качестве единственного этиологического фактора, отличается мягким [5–7], но длительным течением [7].
   Что касается влияния копатогена на тяжесть течения пневмонии, то в этом случае не было обнаружено существенных особенностей клинической картины. S. pneumoniae – наиболее актуальный возбудитель внебольничной пневмонии, в серопозитивной группе был выделен в 2 (4,5%) случаях, в серонегативной группе – в 7 (12,3%, p=0,23) случаях. Среди больных серопозитивной группы, у которых был выявлен бактериальный копатоген, доля пациентов с тяжелой пневмонией составила 42% (3 пациента), а у пациентов серопозитивной группы без копатогена тяжелое течение заболевания отмечалось чаще – в 55% случаев (20 пациентов), однако значимых статистических различий не получено.
   Высказывается мнение, что С. pneumoniae чаще выступает как копатоген, обладающий цилиостатическим эффектом и облегчающий внедрение другого микроорганизма, чаще S. pneumoniae. Подчеркивается, что у пациентов, у которых выявляются оба возбудителя, наблюдается более тяжелое течение заболевания и более длительный процесс выздоровления на фоне лечения препаратами, к которым чувствителен только S. pneumoniae [8]. Однако другие авторы, не отрицающие роль C. pneumoniae как инициатора легочного воспаления, приводят данные о том, что выздоровление при лечении неактивными в отношении атипичных возбудителей антибактериальными препаратами происходит в те же сроки, что и при лечении препаратами, к которым C. pneumoniae оказывается чувствительной [9]. В подобных случаях нельзя исключить, что клинический эффект антибиотиков обусловлен воздействием главным образом на “нехламидийную” флору.   

Количество лейкоцитов и их динамика
   Анализ показателей периферической крови проводили с целью оценки ответа организма на развитие инфекционного легочного воспаления, тяжести пневмонии, а также ответа на антибактериальную терапию. На рис. 1 представлены показатели количества лейкоцитов и их динамика.
   Нормализация количества лейкоцитов через 14 дней после госпитализации в группах 1 и 2 отмечена у 40,7 и 68,2% пациентов соответственно (p=0,03), что свидетельствовало о более замедленных темпах нормализации количества лейкоцитов у больных с наличием антихламидийных антител.
   Нами изучены причины, с которыми может быть связано длительное сохранение лейкоцитоза. Из 4 больных в 1-й группе, у которых восстановление нормального количества лейкоцитов произошло позже 14-го дня от начала госпитализации, у 2 отмечено развитие плеврального выпота и кровохарканье, у 1 – двустороннее поражение и плевральный выпот, в 1 случае лейкоцитоз наблюдали на фоне гормонотерапии (стероидные препараты) по поводу сахарного диабета. Среди 3 больных 2-й группы у 1 – недостаточность кровообращения 2-й стадии и сахарный диабет, у 1 – алкоголизм, бронхоэктатическая болезнь, у 1 – ревматический порок сердца без признаков активности. К концу пребывания в стационаре и к моменту выписки больных лейкоцитоз сохранялся в 1-й группе у 11 (25,6%), а во 2-й – у 10 (17,5%) человек (p=0,36). Среди выписанных с лейкоцитозом у 5 больных 1-й группы (45,5%) и 3 пациентов 2-й группы (33,3%) имелись сопутствующие онкологические заболевания. В группе IgM+ – 2 случая рака легкого, 1 – рак бронха, 1 – рак прямой кишки, 1 – метастазы в лимфатические узлы после мастэкомии по поводу рака молочной железы. В группе IgM- – 2 случая рака легкого, 1 случай лимфопролиферативного заболевания. Иначе говоря, все больные с сопутствующим онкологическим заболеванием были выписаны с лейкоцитозом. Во 2-й группе 1 пациент, выписанный с лейкоцитозом, получал лечение кортикостероидами по поводу сахарного диабета. Причинная связь сохраняющегося при выписке лейкоцитоза с указанными заболеваниями неоднозначна, однако полностью исключить ее не представляется возможным.
   Лейкоцитарный сдвиг в группах 1 и 2 выражен почти в одинаковой степени. Различия статистически незначимы.
   Диагностически значимые титры IgM к C. pneumoniae значительно реже выявлялись у больных, которые были госпитализированы в стационар более чем через 14 дней после появления клинических симптомов заболевания. Так, среди больных, госпитализированных в эти сроки, только у 7% выявлялись антихламидийные антитела, а у 25% пациентов они отсутствовали (p=0,017). Среди серопозитивных больных 70% госпитализированы в течение 1 нед и 91% – в течение 2 нед. В то же время 64,5% серонегативных больных госпитализированы в течение 1 нед, а 75% – в течение 2 нед. Эти данные могут свидетельствовать о более тяжелом течении пневмонии при наличии специфических IgM-антител к C. pneumoniae, что вынуждает пациентов обращаться за медицинской помощью в более ранние сроки, хотя, по данным литературы, такая особенность не подтверждается – хламидийная пневмония реже протекает с лейкоцитозом, характеризуется чаще мягким течением [5]. E. Balis и соавт. [6] характеризуют пневмонию, вызванную C. рneumoniae, как заболевание с мягким, но длительным течением. Тяжелое течение, по утверждению авторов, встречается редко и в основном у пожилых пациентов с наличием хронических заболеваний. Вероятно, что у серопозитивных больных легочное воспаление характеризуется большей активностью, развивается более остро и протекает тяжелее, о чем свидетельствуют результаты анализа клинического течения пневмонии у исследованных нами больных (более частый лихорадочный синдром, тенденция к тяжелому течению, замедленная нормализация числа лейкоцитов). Все это и заставляет больных раньше обращаться к врачу, который в большинстве случаев госпитализирует таких пациентов.   

Рентгенологическая картина
   Интересно отметить, что отсутствие изменений на рентгенограмме при первичном обследовании чаще отмечалось в серопозитивной группе больных, чем в серонегативной (11,6 и 1,8% соответственно, p=0,03). Однако после контрольного рентгенологического исследования, которое было проведено у 4 из 5 пациентов серопозитивной группы, в 3 случаях были обнаружены инфильтративные изменения на рентгенограмме. В целом доля рентгенонегативных больных в 1-й группе составила 4,6% (2 пациента, у 1 из них исследование в динамике не проводилось), а во 2-й группе – 1,8% (p=0,72). Таким образом, инфильтративные изменения на рентгенограмме у серонегативных и серопозитивных больных встречаются почти одинаково часто. Можно предположить, что формирование легочных инфильтратов быстрее происходит в серонегативной группе, а выявление инфильтративных изменений у больных с наличием антихламидийных антител связано с присоединением вторичной инфекции. Необходимо учитывать, что рентгенологическое исследование грудной клетки проводили в большинстве случаев в одной (прямой) проекции, что снижает частоту выявляемости пневмонической инфильтрации. У 2 больных в серопозитивной группе инфильтративные изменения были выявлены впервые при повторном исследовании.
   Не менее важным признаком, характеризующим особенность течения внебольничной пневмонии, считается динамика рентгенологической картины в легких, что и послужило поводом для сравнительного анализа динамики рентгенологических изменений. Исчезновение инфильтрации в течение 10 дней после первичного обследования отмечено у 14,7% пациентов 1-й группы и у 31,9% – 2-й (p=0,07). Исчезновение инфильтрации за все время госпитализации отмечено у 16 (47,1%) больных серопозитивной группы, которым было проведено рентгенологическое исследование в динамике. В группе серонегативных больных исчезновение инфильтрации было отмечено при повторных рентгенологических исследованиях у 66% больных (p=0,07). Таким образом, можно говорить о замедленном разрешении легочного воспаления у больных с наличием антихламидийных IgM-антител. Это подтверждается исчезновением или значительным ослаблением клинических симптомов пневмонии у больных с сохраняющейся пневмонической инфильтрацией. Возможно, что при достижении микробной эрадикации на фоне антибактериальной терапии воспалительная реакция в легких продолжает сохраняться дольше у серопозитивных больных по сравнению с серонегативными, что и приводит к более длительному рассасыванию легочной инфильтрации. На длительное течение хламидийной пневмонии указывают также ряд авторов [6, 7].
   В 1-й группе отмечено 2 случая ухудшения рентгенологической картины при исследовании в динамике. В обоих случаях можно говорить о прогрессирующей пневмонии.
   Анализ этих клинических случаев свидетельствует о том, что ухудшение рентгенологической картины у больных групп 1 и 2 отмечено при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний и проявлялось неэффективностью начальной антибактериальной терапии, сопутствующим возникновением бронхообструктивного синдрома, длительным и стойким лейкоцитозом. Считается, что хламидийная пневмония разрешается быстрее, чем пневмококковая [10].

Эффективность антибактериальной терапии
   Антибактериальная терапия (АБТ) более 14 дней проведена у 11 (25,6%) пациентов 1-й группы и у 14 (24,6%) 2-й группы, т.е. встречалась практически одинаково часто. В 50% случаев у этих пациентов в обеих группах отмечено осложненное течение. В 27,3% случаев в 1-й группе и 7% во 2-й группе продолжение АБТ объяснялось длительным сохранением лейкоцитоза, лихорадкой выше 37,4°С, ухудшением рентгенологической картины. В то же время у 3 (27,3%) больных 1-й группы и у 6 (43%) пациентов 2-й группы отсутствовали клинические показания для продолжения АБТ более 14 дней (p=0,33).
   Смена АБТ и в 1-й, и во 2-й группах у больных с общей длительностью АБТ более 14 дней была проведена в 8 случаях (72,7 и 57,1%), различия статистически незначимы.
   Таким образом, длительность АБТ более 14 дней не связана с наличием или отсутствием IgM-антител к C. pneumoniae. Возможно, столь длительная терапия обусловлена развитием осложнений, обострением сопутствующих заболеваний, имитирующих неэффективность АБТ, или присоединением госпитальной инфекции.
   Неэффективность монотерапии b-лактамами в группах 1 и 2 отмечена в 40,0 и 30,2% соответственно (различия недостоверны). Средняя длительность эффективной стартовой терапии b-лактамами также в 1-й и 2-й группе практически одинакова: (10,7 и 10,2 сут соответственно).
   Неэффективность препаратов с антихламидийной активностью в групп 1 и 2 составляла 60 и 55,6% соответственно, а при назначении антибиотиков, не обладающих антихламидийной активностью, неэффективность лечения у больных группы 1 и 2 отмечена в 42,1 и 28,9% случаях соответственно, однако различия не были статистически значимыми (p=0,19). Неэффективность препаратов с антихламидийной активностью в 1-й группе отмечена чаще, но различия не имели статистической достоверности, 60 и 42,1% соответственно (р=0,66). Во 2-й группе отмечено схожее соотношение – 55,6 и 28,9% соответственно (p=0,15). Однако необходимо отметить, что препараты с антихламидийной активностью (макролиды, доксициклин, пефлоксацин, новые фторхинолоны) применяли значительно реже (у 5 больных 1-й группы и у 9 больных 2-й группы).

   Что касается неэффективности начальной монотерапии препаратами, не проявляющими активность in vitro в отношении C. pneumoniae (b-лактамы, линкомицин, клиндамицин), то различие в эффективности между группами 1 и 2 увеличивается, но также не достигает статистической значимости. Однако необходимо иметь в виду, что начальная терапия линкомицином и клиндамицином не применяется как средство первого выбора, а назначается при подозрении на деструкцию легочной ткани, при которой важную роль играет бактериальная инфекция, чаще стафилококк.
   Как видно, у пациентов 1-й группы смена антибиотика произведена в 15 (34,9%) из 43 случаях, в то время как во 2-й группе – у 12 (21,1%) из 57 пациентов. Статистическая значимость этих различий невелика (p=0,12), однако выявлена тенденция к более частой смене препарата у больных с наличием IgM-антител к C. pneumoniae, по-видимому, в связи с более тяжелым течением пневмонии или резистентностью возбудителя к препаратам, не обладающим антихламидийной активностью.
   Клинический эффект на фоне АБТ менее 9 дней был достигнут у 21,4% больных 1-й группы и 38% больных 2-й группы (p=0,06). Длительность терапии от 10 до 14 дней в группах 1 и 2 требовалась 54,8 и 36,8% (p=0,1) больных соответственно (рис. 2).
   Таким образом, больные пневмонией с наличием антихламидийных антител нуждаются в более длительном курсе АБТ по сравнению с IgM-негативными пациентами. Это может быть связано с недостаточной эффективностью эмпирической терапии против C. pneumoniae и более поздним наступлением клинического эффекта.
   Длительность эффективной терапии (т.е. длительность терапии единственным или последним назначенным антибактериальным препаратом) больше 14 дней (7 и 8,8%, p=1) почти одинаково часто встречается в обеих группах.
   Длительность эффективной терапии 8–14 дней также встречалась почти с одинаковой частотой (65,1 и 75,4%, p=0,8).
   Длительность эффективной терапии до 7 дней с высокой достоверностью чаще отмечена в 1-й группе (27,9 и 12,3%, р=0,05). Таким образом, длительность эффективной терапии менее 1 нед значительно чаще наблюдали в серопозитивной группе.
   Доля больных, пребывающих в стационаре менее 7 дней после наступления клинического эффекта от лечения, составляла в группах 1 и 2 60,5 и 72% соответственно (p=0,22). Длительность госпитализации более 7 дней после окончания эффективной АБТ среди больных групп 1 и 2 отмечена у 30,3 и 15,6% соответственно (p=0,08). Семидневное пребывание в стационаре после наступления эффекта можно объяснить различными причинами, в том числе не связанными с состоянием больных (необходимость повторных лабораторных исследований и других исследований, не всегда связанных с основным заболеванием, организационные моменты выписки и др.). В то же время более длительная госпитализация до 2 нед является, вероятно, следствием того, что после наступления клинического эффекта для больных с наличием антихламидийных антител требуется больший период восстановления, что может быть связано как с более тяжелым течением пневмонии, так и с декомпенсацией сопутствующих заболеваний.

Выводы
   1. Антихламидийные IgM-антитела при внебольничной пневмонии чаще выявляются в осенне-зимний период года (с сентября по январь) у больных на фоне хронического алкоголизма и онкологических заболеваний.
   2. Тяжелое течение пневмонии (по критериям Английского торакального общества) чаще отмечается у больных с наличием антихламидийных IgM-антител по сравнению с IgM-негативными пациентами.
   3. Наличие и вид выявленных копатогенов в мокроте не влияют на тяжесть течения пневмонии с антихламидийными IgM-антителами.
   4. Пневмонии с наличием антихламидийных IgM-антител характеризуются более затяжным течением, замедленными сроками разрешения пневмонической инфильтрации и нормализации количества лейкоцитов в крови.
   5. У больных с наличием антихламидийных IgM-антител требуется более длительная АБТ, более частая смена антибиотиков в процессе лечения и большая продолжительность пребывания в стационаре.
   6. Применение антибактериальных препаратов без антихламидийной активности не влияет на течение и исход внебольничной пневмонии с наличием серологически значимых антихламидийных IgM-антител к C. pneumoniaе.   

/media/infektion/05_04/126.shtml :: Wednesday, 17-May-2006 22:31:43 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster