начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 11/N 3/2005

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА

---

Фторхинолоны в клинике инфекционных заболеваний

---

Е.Н.Падейская

Межрегиональная общественная организация "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов"

---

Препараты группы фторхинолонов (ФХ) 25 лет применяются в медицинской практике, характеризуются широким антибактериальным спектром, высокой бактерицидной активностью, оптимальной фармакокинетикой и хорошей переносимостью. Эти свойства определили применение ФХ у взрослых больных при бактериальных заболеваниях различной этиологии и локализации, вызванных в первую очередь условно-патогенными возбудителями гнойных инфекций, в том числе при тяжелых генерализованных формах. Эти препараты рассматриваются в ряду наиболее важных антибактериальных химиотерапевтических средств [1–6].
   ФХ, рекомендованные с 1980 г. для применения в клинической практике, в том числе используемые наиболее широко и зарегистрированные для применения в России, представлены в табл. 1. В зависимости от показаний к применению обосновано рассматривать две группы этих препаратов: 1) ФХ с ограниченными показаниями – для использования только перорально (пока лишь один препарат норфлоксацин) и 2) ФХ с широкими показаниями к применению – все остальные ФХ. На фармацевтическом рынке в России представлены обе группы, причем среди ФХ с широким спектром показаний к назначению пять препаратов имеют две лекарственные формы – для перорального и парентерального применения (табл. 2). Широта показаний к использованию препаратов определяется особенностями фармакокинетики, которые обеспечивают терапевтические концентрации в крови, органах, тканях, внутриклеточно и, таким образом, системное действие препаратов при практически любой локализации инфекции.
   В соответствии с инструкциями в неинфекционных клиниках и стационарах ФХ назначают для лечения широкого круга гнойных бактериальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными и грамположительными условно-патогенными бактериями, а именно: для лечения инфекций мочевыводящих путей, дыхательных путей, кожи и мягких тканей, инфекций кости (остеомиелиты) и суставов, инфекций полостей, в частности интраабдоминальных и малого таза, в челюстно-лицевой области; некоторые ФХ могут быть применены для лечения инфекций центральной нервной системы (ЦНС). Благодаря фармакокинетическим свойствам препараты показаны для лечения заболеваний, вызванных рядом условно-патогенных бактерий с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме (хламидиоз, легионеллез, микоплазменная инфекция, микобактериозы) [1–6]. Препараты рекомендуются для лечения как внебольничных, так и госпитальных инфекций.
   В клинике инфекционных заболеваний, исходя из официальных рекомендаций, ФХ применяются только при некоторых инфекциях, вызванных облигатными патогенами – шигеллезе, сальмонеллезах, холере, легионеллезе (в отношении возбудителей этих инфекций ФХ высокоактивны in vitro и in vivo). Кроме того, для трех препаратов (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) в инструкциях предусмотрено их назначение в комбинированной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза.
   Анализируя степень и спектр антибактериальной активности, особенности фармакокинетики и уже накопленный большой опыт по переносимости ФХ взрослыми больными, становится очевидным, что в действующих инструкциях отражены не все возможности этих препаратов. Вместе с тем в соответствии с антимикробными и фармакокинетическими свойствами эффективность ФХ в клинике инфекционных заболеваний оценена в отношении значительно более широкого круга инфекций. Это отражено в многочисленных публикациях в периодической печати и обобщено в серии обзоров и в монографиях. Как видно из табл. 3, ФХ применяли (а при ряде инфекций уже рекомендуют к применению) для лечения и профилактики сибирской язвы, чумы, туляремии, бруцеллеза, некоторых риккетсиозов, листереллез, лептоспироза. Особенности фармакокинетики некоторых ФХ (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин) обеспечивают при воспалительных процессах в оболочках мозга терапевтические концентрации в ликворе, прежде всего в отношении грамотрицательных бактерий, что позволило применить препараты для лечения гнойных бактериальных менингитов и, соответственно, в клинике инфекционных заболеваний – для лечения менингококковой инфекции и менингококковых менингитов. Пока еще о возможностях ФХ при перечисленных инфекциях не накоплено большого клинического опыта, тем не менее полученные результаты заслуживают серьезного внимания клиницистов с точки зрения оценки препаратов этой группы в терапии облигатных моноинфекций, включая особо опасные (карантинные) инфекции, в том числе и в связи с проблемой биотерроризма [7].
   Несмотря на ограничения к применению ФХ у детей, пять ФХ были применены у детей и подростков различных возрастных групп для лечения тяжелых форм гнойной бактериальной инфекции при неэффективности стандартных схем антибактериальной терапии [8–10]. Полученные данные показывают эффективность и хорошую переносимость препаратов у указанных возрастных групп больных. Накопленный опыт по применению ФХ в педиатрии при тяжелых формах инфекций оказался важным для разработки рекомендаций к назначению препаратов детям и подросткам при сибирской язве, чуме, туляремии, а результаты применения норфлоксацина важны для рекомендаций к использованию этого ФХ у детей при лекарственно-устойчивом шигеллезе.
   Задача настоящей работы – рассмотреть возможности ФХ в клинике инфекционных заболеваний при инфекциях, которые не представлены в утвержденных инструкциях по применению, несмотря на активность ФХ in vitro и in vivo в отношении возбудителей этих инфекций.
   Клинические данные, касающиеся эффективности ФХ при шигеллезе, сальмонеллезах, в том числе при брюшном тифе, и при холере широко представлены в медицинской литературе за 25 лет их применения при этих инфекциях [1–6] и не будут предметом настоящей публикации. Специального сообщения заслуживает оценка эффективности ФХ при различных микобактериозах. По этой проблеме накоплены и широко опубликованы важные результаты экспериментальных и клинических исследований, которые показывают значение ФХ в комбинированной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, некоторых нетуберкулезных микобактериозов и лепры [1–6].
   Перечень бактериальных инфекций, относящихся к клинике инфекционных заболеваний, представлен в табл. 4.
   Одним из важных фармакокинетических свойств ФХ наряду с высокими тканевыми концентрациями является хорошее проникновение в клетки фагоцитарной системы без внутриклеточной трансформации. Это обеспечивает активность препаратов в отношении бактерий с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме. Ряд возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе опасных моноинфекций, являются облигатными или факультативными внутриклеточными патогенами. Возбудители риккетсиозов, орнитоза, микобактериозов относятся к облигатым внутриклеточным патогенам с внутриклеточным циклом размножения. Возбудители легионеллеза, сибирской язвы, чумы, туляремии, бруцеллеза, листериоза являются факультативными внутриклеточными патогенами с внеклеточным размножением при выраженной бактериемии. И наконец, следует рассматривать группу бактерий преимущественно с внеклеточной локализацией и размножением при одновременном накоплении в тканях, системе ретикулоэндотелия, лимфатических узлах (возбудители сапа, мелиоидоза, шигеллеза, холеры, менингококковой инфекции, листериоза, болезни Лайма). Внутриклеточная локализация возбудителя возможна при брюшном тифе и сальмонеллезах, листериоза, в ряде случаев при менингококковой инфекции.
   В отношении большинства микроорганизмов, перечисленных в табл. 4, ФХ проявляют высокую активность не только в эксперименте in vitro, но и, как правило, in vivo на модельных инфекциях. Клинический опыт показывает высокую эффективность препаратов при сальмонеллезах, шигеллезах и холере. При ряде инфекций получены данные об эффективности препаратов в монотерапии, в отношении других инфекций при высокой активности препаратов в эксперименте оказалась необходимой комбинированная антибактериальная терапия или ФХ были практически неэффективны. В общей форме эти закономерности суммированы в табл. 5; при оценке эффекта в эксперименте на основании данных in vitro к высокоактивным ФХ отнесены препараты с диапазоном МПК90 0,03–2,0 мг/л, к активным – до 4 мг/л, к слабоактивным – более 4–8 мг/л.
   ФХ характеризуются прямой антибактериальной бактерицидной активностью и достаточно выраженным постантибиотическим эффектом, но не способны нейтрализовать экзо- и эндотоксины бактерий. Это следует учитывать, так как токсемия имеет существенное значение в патогенезе целого ряда облигатных моноинфекций, определяя особенности течения и прогноз заболевания.
   В связи с проблемой биотерроризма большой интерес представляет возможность применить ФХ не только для лечения, но и для профилактики таких инфекций, как сибирская язва, чума, туляремия [7].
   При выборе ФХ в клинике инфекционных заболеваний следует учитывать широту показаний к их применению (см. табл. 2). Соответственно норфлоксацин рекомендуется только для лечении шигеллезов, холеры и с определенным успехом может быть использован при некоторых формах сальмонеллеза, но не при брюшном тифе и паратифах. Все остальные ФХ, кроме уже перечисленных инфекций, могут быть применены и при других инфекционных заболеваниях с учетом чувствительности возбудителя к ФХ. В терапии опасных высококонтагиозных моноинфекций и при тяжелых генерализованных формах заболевания (например, брюшной тиф, сибирская язва, чума, менингококковая инфекция) особое значение приобретают препараты, имеющие лекарственную форму для парентерального применения. К ним из числа зарегистрированных в России относятся ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин и моксифлоксацин. В перспективе следует иметь в виду гатифлоксацин и, возможно, некоторые новые препараты этой группы.
   Сибирская язва, чума, туляремия. Опыты in vitro показывают высокую активность большинства ФХ в отношении возбудителей сибирской язвы, чумы и туляремии и химиотерапевтический эффект на соответствующих модельных инфекциях [7, 11–24]. Высокую активность среди изученных препаратов проявляют ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин и ряд других ФХ. Одновременно в эксперименте на примере с Y. pestis и F. tularensis в опытах с ципрофлоксацином показано развитие лекарственной резистентности этих возбудителей к ФХ и практически отсутствие химиотерапевтического эффекта на модельных инфекциях, вызванных устойчивыми к ФХ штаммами [15].
   Высокая активность ФХ в эксперименте в отношении возбудителей сибирской язвы, чумы и туляремии определила показания к применению этих препаратов как для лечения, так и с целью профилактики инфекций в условиях риска массового заражения [7, 25–37].
   В 2000 г. Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами в США (Food and Drug Administration-FDA) разрешила ципрофлоксацин и офлоксацин для лечения и профилактики ингаляционной генерализованной формы сибирской язвы [25–28]. Ципрофлоксацин рекомендован взрослым больным в дозах внутривенно по 400 мг 2 раза в день, перорально по 500 мг 2 раза в день при длительности применения 60 дней. Подробно схемы терапии сибирской язвы ципрофлоксацином рассматриваются в публикациях [7, 25–29]. Применение ципрофлоксацина предусмотрено и у детей, и у беременных с точным указанием дозировок (табл. 6). Это стало возможным благодаря длительным клиническим наблюдениям за результатами применения ципрофлоксацина и других ФХ (офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, тровафлоксацин) у детей при тяжелых генерализованных формах бактериальных заболеваний. Самое главное, что было показано, – отсутствие повреждающего действия препаратов на суставные хрящи, рост и развитие детей после проведенной терапии ФХ, включая и данные катамнеза при наблюдении за пациентами более 9 лет [8, 9]. Аналогично ципрофлоксацину рекомендованы схемы терапии сибирской язвы офлоксацином, левофлоксацином и одним из наиболее новых ФХ – гатифлоксацином (табл. 7). Применение левофлоксацина (активный левовращающий изомер офлоксацина – действующее начало офлоксацина) обосновано и рационально, так как при сравнении этот ФХ превышает офлоксацин по активности in vitro, может быть применен однократно в сутки и в меньшей суточной дозе, чем офлоксацин [30]. Это особенно существенно при лечении сибирской язвы, учитывая длительныe курсы. Возможность применить ФХ при сибиреязвенной инфекции приобретает значение в связи с риском выделения штаммов сибиреязвенной палочки, устойчивых к бензилпенициллину (до последнего времени – базовый препарат для лечения сибирской язвы) и к некоторым другим антибактериальным препаратам. Возможность применять ФХ ступенчато – внутривенно/перорально – имеет большое преимущество при курсе лечения 60 дней.
   Рекомендации по применению некоторых ФХ для лечения чумы и туляремии представлены в табл. 8.
   Учитывая тяжесть и высокую летальность при рассматриваемых инфекциях, ФХ рекомендованы и беременным, несмотря на официальные противопоказания. Опыт применения ФХ у беременных при других бактериальных инфекциях ограничен и касается главным образом лечения у беременных лекарственно-резистентного брюшного тифа [8]. Каких-либо нарушений роста и развития у родившихся детей по опубликованным материалам не отмечено. Нужно учесть, что ограничения к применению ФХ при беременности основываются на хондротоксичности препаратов, которая проявляется только у новорожденных животных в строго определенный возрастной период и не регистрируется на стадии внутриутробного развития. ФХ не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием. Сегодня пока отсутствуют необходимые контролируемые клинические наблюдения по оценке безопасности ФХ при беременности; назначение этих препаратов беременным для лечения и профилактики опасных инфекций возможно с учетом анализа соотношения “польза/риск”.
   В табл. 6–8 приведены рекомендации, касающиеся доз и схем назначения ФХ с целью терапии или профилактики сибирской язвы, чумы, туляремии. Взрослым больным и беременным ципрофлоксацин и офлоксацин рекомендуется назначать 2 раза в сутки в максимальных дозах, предусмотренных для этих препаратов. Левофлоксацин и один из новых ФХ гатифлоксацин рекомендованы для применения однократно в сутки в дозах 500 и 400 мг соответственно. Вопрос об эффективности левофлоксацина и гатифлоксацина в указанных дозировках, вероятно, потребует еще дальнейшего изучения, прежде всего с точки зрения определения оптимальных доз и кратности введения. При тяжелых генерализованных бактериальных инфекциях некоторые авторы считают рациональным применение левофлоксацина однократно в дозе 750 мг в сутки, обосновывая это особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата [30]. При суточной дозе 750 мг достигаются более высокие и соответственно более оптимальные максимальные концентрации, определяющие клиническую эффективность ФХ. Для лечения сибирской язвы имеются рекомендации и по применению моксифлоксацина: 500 мг 1 или 2 раза в сутки в зависимости от формы сибирской язвы и спорадических случаев заболевания или при массовом заражении; применение 2 раза в сутки внутрь рекомендуется при массовом заражении (руководство “Рациональная антимикробная фармакотерапия”. М.: Литтерра, 2003).
   До последнего времени дозы ФХ для детей по существу определялись эмпирически [8, 9]. На первых этапах исходили из доз для взрослых при пересчете на 1 кг массы тела. Наиболее высокие дозы для ципрофлоксацина и офлоксацина (до 40–50 мг/кг в сутки в 2 приема) касались применения препаратов перорально при инфекции дыхательных путей, вызванной синегнойной палочкой, у больных муковисцидозом [9]. В опубликованных рекомендациях имеются некоторые различия в дозировках (см. табл. 6–8). В работе [28] дозы для детей в возрасте до 12 лет составляют 30 мг/кг 2 раза в сутки, что превышает дозы, рекомендованные в другой публикации [7]. Очень важно, что к настоящему моменту утвержден новый текст инструкции по применению препарата ципробай (ципрофлоксацин), в которой предусмотрено применение ципрофлоксацина при тяжелых инфекциях и у детей. Утверждены две инструкции: а) для применения ципробая перорально (утверждена 24.06.2005, регистрационный номер П№13670/01), б) для применения внутривенно (утверждена 24.06.2005, регистрационный номер П№13870/02). Ципрофлоксацин рекомендован для лечения и профилактики у детей сибирской язвы в следующих дозах: а) внутривенно – 10 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки, при этом не следует превышать разовую дозу 400 мг и суточную дозу 800 мг, б) перорально – 15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день, не превышая разовую дозу 500 мг и суточную дозу 1000 мг. Общая продолжительность курса лечения ципрофлоксацином при легочной форме сибирской язвы (так же как и у взрослых больных) – 60 дней. Детали возможных дозировок для детей различных возрастных групп приводятся в работе [29].
   Клинические наблюдения показывают эффективность ФХ у взрослых больных при сибирской язве, чуме, туляремии [1, 5, 7, 25–29, 31–36]. Применение ципрофлоксацина у 12 детей при язвенно-бубонной форме туляремии было эффективным у всех больных [37].
   Сап и мелиоидоз. В эксперименте in vitro показана достаточно высокая активность ряда ФХ в отношении возбудителей сапа и мелиоидоза – Burkholderia mallei и В. peudomallei. В опытах на модельных инфекциях высокий химиотерпевтический эффект наблюдали в зависимости от экспериментальной модели. При подкожном заражении животных (золотистые хомячки, морские свинки) препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) были эффективны, при аэрозольном заражении – слабоэффективны или неэффективны. Показана возможность развития резистентности к ФХ у B. mallei [38–40]. Обосновано изучение ФХ в клинике при комбинированной терапии сапа или мелиоидоза в сочетании с уже апробированными препаратами при неэффективности схем стандартной терапии [41].
   Бруцеллез. ФХ активны в отношении бруцелл in vitro. Среди изученных препаратов наиболее высокой активностью характеризовался ситафлоксацин, высокоактивен был также клинафлоксацин. Левофлоксацин и моксифлоксацин соответствовали или превышали ципрофлоксацин по действию на Brucella melitensis [42–45]. Вместе с тем на модели бруцеллеза мышей не удалось получить выраженный химиотерапевтический эффект при терапии ФХ (по данным обзора [31]). Основываясь на имеющемся опыте лечения бруцеллеза у человека, необходимо учитывать следующее. На основании данных in vitro, нельзя спрогнозировать эффективность препарата в клинике, даже при высокой активности in vitro. Во всех случаях лечение должно быть длительным и комбинированным. При назначении двух препаратов для лечения бруцеллеза один из них должен хорошо проникать внутриклеточно. Имеется определенный (c различными результатами) клинический опыт по применению ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина, флероксацина при бруцеллезе [1, 5, 31, 46–53]. При комбинированной терапии ципрофлоксацином в сочетании с рифампицином у 20 больных бруцеллезом рецидив инфекции отмечен в 15% случаев. В контрольной группе (20 больных, лечение доксициклином и рифампицином) рецидивы отмечены у 10% больных [50]. Применение ципрофлоксацина в дозе 750 мг каждые 8 ч в тeчение 6–12 нед у 16 больных бруцеллезом позволило получить клинический эффект у всех больных при сохранении бактериемии у 1 больного; рецидив инфекции наблюдали у 4 больных спустя 8–32 нед после окончания курса лечения [1, 5, 46, 47]. Следует отметить очень высокую дозировку препарата. При применении разовой дозы ципрофлоксацина 750 мг 3 раза в день необходим строгий контроль за переносимостью при длительных курсах лечения.
   В обзорной работе, по данным трех наблюдений, приводятся результаты применения офлоксацина при бруцеллезе у 38 больных, включая пациентов с положительной гемокультурой и больных, у которых бруцеллы выделялись из костного мозга. Препарат применяли в суточной дозе 400 мг, длительность курсов составила 4 нед и более. Как правило, в результате лечения наблюдали клинический эффект, у 3 больных лечение не было эффективно; рецидивы инфекции отмечены через 2–5 мес после окончания лечения [48]. Частота рецидивов инфекции при комбинированной терапии бруцеллеза офлоксацином и рифампицином у 30 больных составила 3,3%, в контроле у 30 больных, леченных доксициклином и рифампицином, – 3,2% [49].
   В одном наблюдении отмечают клиническую эффективность пефлоксацина после 15 дней терапии в дозе 400 мг 2 раза в сутки; при применении пефлоксацина у 70 больных регрессию клинических симптомов заболевания наблюдали у 91% пациентов [52, 53].
   Недостаточную эффективность ФХ при бруцеллезе в монотерапии связывают с возможным снижением активности препаратов в отношении бруцелл в макрофагах при низких значениях рН [51]. Отмеченные рецидивы заболевания после монотерапии ФХ обосновывают необходимость комбинированной терапии с другими противобруцеллезными препаратами.
   ФХ не рассматриваются как препараты первого ряда в терапии бруцеллеза, вместе с тем представляет интерес оценка новых ФХ в клинике в комбинированной терапии бруцеллеза, включая сравнительную оценку эффективности различных препаратов этой группы при включении их в схемы комбинированной терапии.
   Легионеллез. ФХ, как правило, высокоактивны in vitro в отношении легионелл [1–6]. Инфекция, вызванная Legionella spp., является тяжелым заболеванием, особенно у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе при трансплантации органов. Применение ФХ в клинике при легионеллезе обосновано в случаях непереносимости больными рифампицина или макролидов или неэффективности этих препаратов, в том числе и при резистентности к ним легионелл. Клинические данные показывают эффективность ФХ при легионеллезе [1–6, 54–58]. Ципрофлоксацин при применении внутривенно 2 раза в сутки в дозах 200–400 мг и внутрь в дозе 750 мг был эффективен при тяжелых формах легионеллеза. Ряду больных была необходима комбинированная терапия легионеллеза рифампицином или эритромицином в сочетании с ФХ.
   У 5 из 7 больных с онкологическими заболеваниями или трансплантацией костного мозга на фоне иммунодефицитных состояний получен терапевтический эффект при пероральном применении ципрофлоксацина [58]. Комбинированная терапия ципрофлоксацином по 400 мг 2 раза в день внутривенно в сочетании с эритромицином или рифампицином была эффективна у 10 из 15 больных легионеллезной пневмонией [55]. У 8 из 10 больных с пневмонией, вызванной легионеллой (в том числе 7 больных с неэффективностью эритромицина или рифампицина), ципрофлоксацин был эффективен при применении внутривенно по 200 мг 2 раза в сутки [54]. Имеются сообщения и о неэффективности ФХ при пневмонии, вызванной Legionella pneumophilia [59]. При легионеллезе ФХ рассматривают как альтернативные препараты при внебольничной пневмонии нетяжелого течения (больные в возрасте до 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями); при тяжелом течении независимо от возраста ФХ (наиболее целесообразно применение левофлоксацина или моксифлоксацина) показаны при легионеллезной пневмонии в сочетании с b-лактамами [6].
   Риккетсиозы. ФХ эффективны в эксперименте в отношении практически всех видов риккетсий; показана активность препаратов в культуре клеток и на ряде экспериментальных моделей [1–5, 60–62]. В клинической практике препаратом выбора является доксициклин. Тем не менее имеются клинические наблюдения по применению ФХ для лечения риккетсиозов [3, 5, 63–66]. Ципрофлоксацин применяли для лечения средиземноморской пятнистой лихорадки, Q-лихорадки (в том числе эндокардитов, вызванных Coxiella burnetii), эпидемического мышиного тифа [5, 63, 64]. Препарат применяли в монотерапии по 500 мг внутрь 2 раза в сyтки или в тех же дозах в сочетании с тетрациклином или докcициклином. Длительность лечения зависела от формы риккетсиоза и варьировала от нескольких дней до 12 нед при Q-риккетсиозных эндокардитах. Отмечали терапевтический эффект, в том числе в монотерапии [64]. При эндокардите, вызванном C. burnetii, применение ципрофлоксацина в течение 12 нед у больного пожилого возрасте позволило добиться терапевтического эффекта (отсутствие лихорадки, снижение титpа комплементсвязывающих антител) [66]. Показано, что включение ципрофлоксацина в комбинированную терапию риккетсиозных эндокардитов повышает эффективность лечения, однако не обеспечивает элиминации возбудителя из аортальных клапанов и не исключает необходимость оперативного вмешательства [65].
   Требуются дальнейшие наблюдения для оценки возможностей ФХ в терапии различных риккетсиозов, определение значения препаратов в комбинированных схемах лечения. В России для лечения риккетсиозов рекомендуют в качестве препаратов выбора доксициклин или тетрациклин, как альтернативное средство – хлорамфеникол [6, 62].

   Менингококковая инфекция, бактериальные менингиты. ФХ высокоэффективны in vitro в отношении менингококков. Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, тровафлоксацин при воспалительных процессах в оболочках мозга обеспечивают в ликворе необходимые терапевтические концентрации в отношении главным образом грамотрицательных бактерий, которые могут быть причиной менингита, в том числе и терапевтические концентрации в отношении менингококков [1–6]. Перечисленные ФХ могут проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и при интактных оболочках, что при лечении менингитов может иметь значение в процессе долечивания при комбинированной терапии, когда по мере выздоровления снижается степень проникновения других антибактериальных препаратов в ликвор (например, b-лактамов). Изучается вопрос о проникновении через ГЭБ левофлоксацина, в том числе и при интактных оболочках мозга [30]. Имеются клинические данные, показывающие эффективность ФХ при вторичных гнойных бактериальных менингитах и менингококковых менингитах. Полагают, что при менингококковой инфекции и бактериальных менингитах другой этиологии ФХ должны рассматриваться как препараты резерва при неэффективности b-лактамов и стандартных схем терапии (табл. 9) [1–6]. Применение ФХ при менингококковых менингитах может быть обосновано при выделении штаммов, устойчивых к b-лактамам и хлорамфениколу или при непереносимости этих препаратов.
   На основании предварительных наблюдений (применение пефлоксацина) целесообразно изучение клинической эффективности ФХ в моно- или в комбинированной терапии при неосложненных формах лептоспирозного менингита [67].   

Заключение
   Применение ФХ в инфекционной клинике – большой и сложный раздел химиотерапии инфекционных заболеваний, который требует серии публикаций по отдельным инфекциям при условии сравнения эффективности хинолонов с антибактериальными препаратами других химических групп. Вместе с тем на основании уже имеющихся данных, в том числе представленных и в настоящей публикации, можно оценить значение ФХ.
   Эти препараты занимают первое место в терапии лекарственно-устойчивых форм кишечных инфекций (шигеллез, сальмонеллез) и брюшного тифа, а также паратифов. Исчерпывающий обзор по проблеме брюшного тифа, в том числе с позиций современного подхода к химиотерапиии этой инфекции и значения ФХ, представлен в работе Ю.В. Лобзина и соавт. [68]. Важно, что препараты эффективны в монотерапии перорально при достаточно хорошей переносимости.
   ФХ, как правило, в монотерапии эффективны при сибирской язве, чуме, туляремии, что следует рассматривать не только с точки зрения проблемы биотерроризма. Регистрируются и требуют лечения спорадические случаи этих инфекций. Возможность ступенчатой терапии и длительных курсов перорально определяет преимущество ФХ по сравнению с препаратами только для парентерального применения.
   Необходимо продолжение изучения клинической эффективности ФХ в терапии легионеллеза, бруцеллеза и риккетсиозов, в том числе с точки зрения определения оптимальных препаратов этой группы в схемах комбинированной терапии и выбора препарата и возможных показаний к применению в монотерапии при легионеллезе.
   Сложным вопросом является целесообразность применения ФХ в клинике при сапе и мелиоидозе. По-видимому, прежде всего необходима сравнительная оценка в эксперименте новых препаратов этой группы для определения наиболее активных, в том числе и в схемах экспериментальной комбинированной химиотерапии.
   Обосновано более детальное изучение фармакокинетики ФХ (в том числе новых препаратов этой группы) с точки зрения их способности проникать через ГЭБ при интактных оболочках мозга, а также при одновременном применении с глюкокортикоидами. Это данные важны для разработки оптимальных схем комбинированной терапии бактериальных менингитов с включением в схему ФХ, особенно осложненных форм заболевания.
   Весьма важной является, начиная с 2005 г., “юридическая” возможность использовать ФХ в терапии опасных инфекций у детей на основе новых утвержденных инструкций по применению препарата “Ципробай” перорально или внутривенно. С учетом накопленных с 1986 г. данных по применению ФХ в педиатрии обоснована разработка специальных методических рекомендаций, определяющих показания, условия применения и дозы ФХ для детей и подростков в клинике инфекционных заболеваний. Кроме ципрофлоксацина это должно касаться офлоксацина, левофлоксацина и норфлоксацина; дополнительного изучения требуют новые ФХ (гатифлоксацин, моксифлоксацин и др.).
   Так же как и при лечении гнойных инфекций, вызванных условно-патогенными бактериями, при применении ФХ в клинике инфекционных заболеваний необходимо учитывать проблему развития лекарственной резистености у клинических штаммов облигатных патогенов к ФХ. Это показано как в эксперименте (на примере возбудителей чумы, туляремии, сапа), так и в клинике, в первую очередь в отношении шигелл и сальмонелл. Расширение применения ФХ в ветеринарной практике (учитывая перекрестную резистентность в пределах данной группы препаратов) значительно повышает риск возникновения устойчивых к ФХ клинических штаммов патогенных бактерий, в связи с чем применение ФХ в инфекционной клинике должно быть при обязательном контроле (региональном и в стационарах) за чувствительностью возбудителей инфекций к препаратам данной группы. Только в этом случае можно будет длительно сохранить высокую эффективность этих ценных для клиники инфекционных заболеваний антибактериальных препаратов.   

/media/infektion/05_03/107.shtml :: Sunday, 05-Feb-2006 15:25:48 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster