начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 06/N 1/2004

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АНТИМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ

---

Клиническая эффективность кларитромицина в лекарственной форме с замедленным высвобождением (Клацид СР) при внебольничной пневмонии

---

Н.С.Ютанова, С.В.Яковлев

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

---

Кларитромицин является полусинтетическим макролидом. В отличие от эритромицина в лактонном кольце кларитромицина в 6-й позиции атом водорода замещен на метильную группу, которая обусловливает кислотную стабильность препарата и улучшенные фармакокинетические свойства. Основной метаболит кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин (14-ГКМ) – также обладает антимикробной активностью, синергидной с основным препаратом в отношении некоторых бактерий, прежде всего Haemophilus influenzae.
   Кларитромицин является одним из самых активных макролидных антибиотиков in vitro в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей. Кларитромицин превосходит другие 14-членные макролиды (эритромицин, рокситромицин) и азитромицин по действию на стрептококки (Streptococcus pyogenes), пневмококки (Streptococcus pneumoniae), золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), легионеллы и хламидии и примерно равен другим препаратам по действию на микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae) и Moraxella catarrhalis. В отношении гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) кларитромицин уступает азитромицину, однако в комбинации с 14-ГКМ его активность существенно повышается [1].
   Уровень устойчивости S. pneumoniae к кларитромицину и другим макролидам в России невысокий: в европейской части России нечувствительных к кларитромицину штаммов 2,8% (наименьшая устойчивость среди макролидов), а в азиатской – 5,2%. Аналогичные цифры для пенициллина составляют 9,6 и 13,9% [2].
   По данным 4-летнего мониторинга резистентности в Москве, устойчивость пневмококков к кларитромицину в 2000–2001 гг. составила 6,6% (наименьший уровень среди макролидов) [3]. По данным этих же авторов, в 2002 г. уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам увеличился до 15%. Значения МПК50 и МПК90 S. pneumoniae для эритромицина и кларитромицина составили 0,032 и 4,0 мкг/мл, для азитромицина – 0,064 и 8,0 мкг/мл.
   Кларитромицин быстро всасывается при приеме внутрь, максимальные концентрации в крови достигаются через 1–2 ч; биодоступность препарата составляет около 55% [4]. Всасываемость кларитромицина не изменяется при приеме пищи. После однократного приема кларитромицина внутрь в дозе 250 и 500 мг в крови создаются максимальные концентрации, превышающие МПК для основных респираторных патогенов [5].
   Концентрации кларитромицина в легочной ткани, бронхиальном секрете, экссудате среднего уха, миндалинах и мокроте в несколько раз превышают сывороточные и более длительно сохраняются на терапевтическом уровне. Кларитромицин в очень высоких концентрациях накапливается в клетках: концентрации препарата в альвеолярных макрофагах превышают внеклеточные в 94 раза, а в мононуклеарных клетках – в 20 раз [6]. Среди макролидных антибиотиков кларитромицин характеризуется оптимальными фармакодинамическими свойствами в отношении S. pneumoniae [7]. Показано, что концентрации кларитромицина в крови и жидкости, выстилающей эпителий (ELF), в среднем в 30 и 20 раз выше по сравнению с азитромицином, что определяет более выраженный клинический эффект кларитромицина при респираторных инфекциях [8]. Также более высокие концентрации кларитромицина по сравнению с азитромицином (в 5–10 раз) отмечены в легочной ткани и слизистой оболочке бронхов [9].
   Кларитромицин включен в качестве средства 1-го ряда в отечественные и все зарубежные (Американские, Канадские, Европейские) рекомендации по лечению внебольничной пневмонии [10–15].
   В настоящее время в клинической практике доступна новая лекарственная форма кларитромицина в таблетках с замедленным высвобождением (клацид СР), которая характеризуется улучшенным фармакодинамическим профилем в отношении респираторных патогенов. Замедленное высвобождение кларитромицина из таблеток способствует более длительному поддержанию терапевтических концентраций препарата в крови и тканях (что принципиально важно для макролидных антибиотиков, эффект которых в большей степени определяется длительностью превышения сывороточных концентраций над значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) возбудителей). Это позволяет дозировать препарат с более длительными интервалами между приемами (каждые 24 ч), что повышает комплаентность лечения.
   Ранее нами показано [16], что концентрации кларитромицина в крови через 12 ч после приема (50% интервала дозирования) превышали значения МПК для 90% выделенных штаммов S. pneumoniae, и режим дозирования кларитромицина с замедленным высвобождением по 500 мг с интервалом 24 ч адекватен с позиций фармакодинамики при внебольничной пневмонии.
   Целью настоящего исследования было клиническое подтверждение адекватности режима дозирования препарата "Клацид СР" у больных с внебольничной пневмонией.   

Материал и методы
   Настоящее исследование проведено в период с октября 2001 по май 2003 г. на клинической базе кафедры госпитальной терапии №2 ММА им.И.М.Сеченова. Клиническое изучение кларитромицина проведено в соответствии с утвержденным протоколом исследования. Все данные по больным заносились в индивидуальные регистрационные карты.
   Дизайн исследования. Открытое контролируемое сравнительное, проспективное клиническое и микробиологическое исследование.
   Пациенты. В исследование включали пациентов в возрасте 18–60 лет с документированным диагнозом внебольничной пневмонии нетяжелого течения (легкое или среднетяжелое).
   В исследование не включали пациентов с гиперчувствительностью к макролидам, беременных женщин, больных с нарушением функции печени или почек, а также пациентов, получавших на догоспитальном этапе b-лактамы или макролиды по поводу данного заболевания.
   Обследование пациентов и критерии эффекта
   До назначения исследуемых препаратов и после окончания лечения (в течение 1–3 дней) у больных проводили необходимые лабораторные исследования, включавшие бактериологическое исследование мокроты (при возможности), общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ), биохимический анализ крови (глюкоза, мочевина, билирубин, АСТ, АЛТ), анализ мочи.

   При наличии мокроты проводили ее микроскопическое исследование в окрашенном препарате (окраска по Граму). Бактериологическое исследование мокроты включало посев биологического материала на искусственные питательные среды для выделения чистой культуры возбудителей и определение чувствительности микроорганизмов к ципрофлоксацину и другим антибиотикам с использованием стандартных дисков с антибиотиками. В качестве клинически значимых подразумевали типичных возбудителей внебольничной пневмонии (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae), выделенных из мокроты в диагностически значимых титрах – 10⁶ КОЕ/мл и выше.
   При оценке бактериологического результата лечения использовали следующие критерии.
   • Эрадикация – исчезновение всех первичных возбудителей после лечения из места локализации инфекционного процесса.
   • Предполагаемая эрадикация – отсутствие материала для микробиологического исследования после лечения при условии положительного клинического эффекта.
   • Персистирование – сохранение первичного возбудителя к концу лечения в месте локализации инфекционного процесса.
   • Суперинфекция – появление в процессе лечения или после его окончания нового микроорганизма в месте первичной локализации инфекционного процесса либо в другом месте, при сохранении клинических признаков инфекции.
   • Колонизация – исчезновение первичного возбудителя с появлением нового микроорганизма (в месте первичной локализации инфекции) в процессе лечения при условии положительного клинического эффекта и отсутствием признаков активной инфекции.
   За положительный бактериологический эффект принимали случаи эрадикации, предполагаемой эрадикации, эрадикации с колонизацией.
   Клиническую оценку эффективности лечения проводили на основании динамики основных симптомов заболевания:
   • наличие и выраженность интоксикации;
   • максимальная суточная температура тела;
   • озноб;
   • одышка;
   • кашель;
   • наличие, количество и характер мокроты;
   • лейкоцитоз и количество палочкоядерных нейтрофилов.
   Оценку клинических симптомов заболевания проводили до начала терапии, на 2–3-и сутки от начала лечения, через 1–3 и 10–14 сут после окончания лечения.
   Оценку клинической эффективности проводили в конце лечения по следующим критериям:
   • выздоровление;
   • без эффекта;
   • невозможно оценить.
   Исследуемый препарат
   Клацид СР – лекарственная форма кларитромицина в виде таблеток 500 мг с замедленным высвобождением.
   Клацид внутривенный – лекарственная форма кларитромицина для парентерального введения.
   Группы больных и режим дозирования
   После получения согласия пациента и включения его в исследование проводили рандомизацию (метод конвертов) для распределения больного в одну из двух групп лечения:
   1 группа – пациенты получали клацид СР в дозе 500 мг (1 таблетка) с интервалом 24 ч.
   2 группа – пациенты получали клацид СР в дозе 500 мг (1 таблетка) с интервалом 12 ч.
   При необходимости в обеих группах лечение начинали с парентерального кларитромицина (500 мг в виде инфузии в течение 60 мин с интервалом 12 ч), допускалось применение 2–4 парентеральных доз кларитромицина, после чего в случае достижения положительного эффекта (уменьшение лихорадки и интоксикации) пациентов переводили на прием кларитромицина внутрь в соответствии с рандомизацией.
   Рекомендованная длительность применения препарата "Клацид СР" составила 5–10 дней.
   Критерии прекращения антибактериальной терапии:
   • Нормальная температура тела 2–3 дня (<37,5°С).
   • Исчезновение интоксикации.
   • Стойкая положительная динамика основных симптомов пневмонии.
   • Количество лейкоцитов в крови менее 10ґ10⁹/л.
   Оценка безопасности и переносимости
   Все нежелательные явления, отмеченные в период наблюдения за пациентом, как связанные, так и не связанные с препаратом, регистрировали в ИРК с указанием даты начала и окончания, связи с препаратом, выраженности, необходимости отмены или дополнительной лекарственной терапии.   

Результаты и обсуждение
   В исследование были включены 66 пациентов с документированным диагнозом внебольничной пневмонии легкого или среднетяжелого течения. Итоговая оценка эффективности проведена у 62 пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу перорального кларитромицина (клацид СР). Исключены из анализа 4 пациента, так как на фоне стартовой парентеральной терапии кларитромицином не был получен клинический эффект и антибиотик был заменен.
   Все подлежащие клинической оценке 62 пациента закончили исследование согласно протоколу. Оценка бактериологической эффективности проведена у 28 пациентов, у которых при первом обследовании был выделен возбудитель.
   Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование и рандомизированных на две лечебные группы, представлена в табл. 1.
   Пациенты группы 1 и 2 не различались по полу, возрасту, сопутствующей патологии, длительности заболевания и предшествующей антибиотикотерапии. Длительность заболевания до включения пациентов в исследование составила от 1 до 9 дней (в среднем 3,4 дня). Предшествующую антибиотикотерапию получали 12 пациентов (ампициллин внутрь – 4, ципрофлоксацин внутрь – 4, ко-тримоксазол внутрь – 2, пефлоксацин внутрь – 1, гентамицин внутримышечно – 1), у всех лечение было без эффекта.
   На фоне применения кларитромицина у большинства пациентов достигнут быстрый и стабильный клинический эффект. Положительный клинический эффект в конце лечения зарегистрирован у 57 (91,9%) из 62 пациентов. Динамика исчезновения основных симптомов заболевания представлена в табл. 2.
   Приведенные в табл. 2 данные свидетельствуют об одинаковой динамике исчезновения симптомов заболевания в двух группах пациентов (все различия недостоверны).
   Клинические результаты применения кларитромицина представлены в табл. 3.
   Положительный клинический эффект в конце лечения (выздоровление) наблюдался у больных групп 1 и 2 в 90,6 и 93,3% соответственно, положительный бактериологический эффект – в 93,3 и 84,6% (различия между группами недостоверны). Ни в одном случае не отмечено рецидива инфекции при оценке пациентов через 10–14 дней после окончания терапии. Сходная клиническая эффективность кларитромицина при внебольничной пневмонии приводится и в других исследованиях [5].
   До лечения у 28 пациентов были выделены из мокроты клинически значимые микроорганизмы в диагностических титрах (S. pneumoniae – 21, S. aureus – 4, H. influenzae – 2, E. coli – 1). В конце лечения у пациентов 1-й группы достигнута эрадикация следующих микроорганизмов: S. pneumoniae – 12/13 (92,3%), S. aureus – 1/1, E. coli – 1/1. У пациентов 2-й группы наблюдали эрадикацию S. pneumoniae – 7/8 (87,5%), S. aureus – 2/3, H. influenzae – 2/2.
   Нежелательные явления (возможно, связанные с препаратом) отмечены у 5 (15,6%) пациентов 1-й группы и 9 (30,0%) пациентов 2-й группы. Во группе 2 нежелательные явления наблюдали закономерно чаще (в 2 раза), однако различия были недостоверны. Наиболее часто у пациентов группы 1 и 2 отмечены явления со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота/рвота – 2 (6,3%) и 4 (13,3%), диарея – 0 и 1 соответственно. Изменения лабораторных показателей характеризовались транзиторной тромбоцитопенией или тромбоцитозом (5 пациентов), увеличением щелочной фосфатазы (2 пациента). Все явления носили умеренный характер, и ни в одном случае не потребовалось досрочного прекращения лечения.   

Выводы
   1. Препарат кларитромицин в лекарственной форме с замедленным высвобождением (клацид СР) характеризуется высокой клинической и бактериологической эффективностью у пациентов с внебольничной пневмонией легкого и среднетяжелого течения.
   2. Результаты клинического исследования подтверждают адекватность режима дозирования кларитромицина СР 500 мг 1 раз в сутки при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.   

/media/infektion/04_01/31.shtml :: Sunday, 04-Jul-2004 18:16:08 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster