начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 6/2003

ВНЕБОЛЬНИЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

---

Левофлоксацин при внебольничных респираторных инфекциях: результаты многоцентрового постмаркетингового исследования в России

---

С.В.Яковлев, Л.И.Дворецкий, В.П.Яковлев

Межрегиональная общественная организация "Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов", Москва; ММА им. И.М.Сеченова

---

Внебольничные респираторные инфекции относятся к наиболее частым инфекционным заболеваниям человека. Для лечения этих инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения, макролиды и доксициклин, а у госпитализированных больных – также парентеральные цефалоспорины II–III поколения.
   Последние годы охарактеризовались увеличением устойчивости внебольничных возбудителей респираторных инфекций ко многим антибактериальным препаратам, прежде всего основного возбудителя – Streptococcus pneumoniae – к бета-лактамам и макролидным антибиотикам. В России уровень устойчивости S. pneumoniae к пенициллину и макролидам пока не высокий (в пределах 10%), но тенденция его нарастания в последние годы отчетливая и в перспективе можно ожидать снижения клинической эффективности этих антибиотиков. Кроме того, тревожным фактом является появление устойчивости S. pneumoniae к цефалоспоринам III поколения, которые ранее считались наиболее надежными средствами лечения тяжелой внебольничной пневмонии.
   В этой связи закономерен поиск новых групп антибактериальных препаратов для лечения внебольничных респираторных инфекций. К таким препаратам, несколько лет назад внедренным в клинику, относятся новые фторхинолоны, которые называют также "респираторными" – левофлоксацин и моксифлоксацин. В отличие от ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина) новые препараты характеризуются более высокой антипневмококковой активностью и минимальным уровнем к ним устойчивости. В России в 2002–2003 гг. отмечена 100% чувствительность S. pneumoniae к левофлоксацину и моксифлоксацину. Это объясняет тот факт, что респираторные фторхинолоны в настоящее время рекомендуются как препараты выбора при лечении внебольничной пневмонии [1] и других респираторных инфекций.
   За несколько лет применения в медицине левофлоксацин и моксифлоксацин зарекомендовали себя как высокоэффективные и безопасные средства как при пероральном, так и при парентеральном применении. В то же время некоторые препараты этого класса были исключены из практики после нескольких лет применения из-за выявления у них серьезных побочных эффектов (темафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин), а спарфлоксацин имеет очень ограниченное применение из-за потенциальной токсичности. Таким образом, крайне важно проводить исследования безопасности новых антибиотиков и после регистрации в процессе их широкого применения.
   Левофлоксацин относится к наиболее хорошо изученным препаратам для лечения респираторных инфекций. К настоящему времени более 100 млн пациентов во всем мире получили лечение левофлоксацином. Высокая эффективность и безопасность препарата подтверждена в многочисленных сравнительных клинических исследованиях II–III фазы, а также в постмаркетинговых исследованиях IV фазы [2]. Левофлоксацин является первым антибиотиком, рекомендованным Комитетом по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA, США) для лечения пневмококковой пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами [3].
   Целью настоящего постмаркетингового исследования IV фазы была оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности левофлоксацина (препарат "Таваник") при лечении внебольничных респираторных инфекций – пневмонии, обострения хронического бронхита, острого и хронического синусита.   

Таблица 4. Неэффективные антибиотики (международные названия)¹

Таблица 6. Стоимость предшествующей неэффективной терапии¹

Материал и методы
   В исследование включали амбулаторных и госпитализированных пациентов обоего пола в возрасте 16 лет и старше с документированными диагнозами:
   • внебольничная пневмония,
   • инфекционное обострение хронического бронхита,
   • острый синусит,
   • обострение хронического синусита.
   Дизайн исследования: открытое многоцентровое постмаркетинговое IV фазы, несравнительное клиническое исследование.
   У всех больных регистрировали анамнез, сопутствующие заболевания, предшествующую неэффективную антибактериальную терапию (препараты, дозы, длительность, стоимость), данные физикального обследования. Динамику основных симптомов заболевания регистрировали в процессе терапии левофлоксацином и после ее окончания. Врачи отмечали день исчезновения каждого из симптомов заболевания.
   Левофлоксацин (препарат "Таваник", фирма "Авентис") назначали внутрь или внутривенно в дозе 250, 500 или 1000 мг 1 раз в сутки. Суточную дозу левофлоксацина и длительность его применения определяли лечащий врач в соответствие с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению препарата. По решению врача левофлоксацин мог назначаться либо в качестве средства стартовой терапии, либо при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. Одновременное с левофлоксацином применение других антибактериальных препаратов не допускалось.
   Все нежелательные явления, возникшие в процессе лечения, регистрировали в индивидуальной регистрационной карте пациента.
   Результаты лечения левофлоксацином оценивал лечащий врач, определяя как выздоровление, без эффекта, невозможно оценить. Стоимость курса антибактериальной терапии при итоговом анализе рассчитывали в соответствии с прайс-листом фирмы "Протек".
   Статистическая обработка включала расчет минимальных, максимальных и средних величин и стандартного квадратичного отклонения (М±SD).   

Результаты исследования
   Клиническое исследование эффективности и безопасности левофлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях проведено в период с августа 2002 г. по апрель 2003 г. в 25 городах России (Барнаул, Владивосток, Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Иркутск, Калининград, Кемерово, Краснодар, Красноярск, Москва с областью, Нижний Новгород, Новокузнецк, Новосибирск, Омск, Пермь, Ростов-на-Дону, Самара, Санкт-Петербург, Ставрополь, Тюмень, Челябинск, Чита, Ярославль). Общее количество медицинских учреждений составило 116, из них 68 поликлиник.
   Общее число пациентов, включенных в исследование и получивших хотя бы одну дозу левофлоксацина, составило 2016 человек, из них итоговую оценку клинической эффективности и переносимости удалось провести у 1972 человек. Остальные 44 пациента выбыли из исследования досрочно по различным причинам (но не из-за побочных эффектов или неэффективности) и не попали в итоговый статистический анализ.
   Число включенных пациентов по каждой нозологической форме представлено в табл. 1. В исследование было включено примерно равное число мужчин и женщин, хотя при пневмонии и обострении хронического бронхита преобладали мужчины, а при остром синусите – женщины (табл. 2). Возраст пациентов составил от 16 до 99 лет, средний возраст – 43,0±14,6 года. Распределение пациентов по возрасту и нозологическим формам приведено в табл. 3. Сопутствующие заболевания отмечены у 854 (43,3%) из 1972 больных.
   У 1352 пациентов левофлоксацин был назначен в качестве средства стартовой эмпирической терапии. 620 пациентов получали предшествующую антибактериальную терапию, которая была расценена как неэффективная, в связи с чем была заменена на левофлоксацин. Перечень антибактериальных препаратов, при применении которых не был получен клинический эффект, приведен в табл. 4.
   Следует подчеркнуть, что только у половины пациентов (47,6%) режим стартовой терапии может быть признан адекватным (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, макролиды) в соответствии с национальными рекомендациями [1]. Наибольшую частоту неудач стартовой терапии (25%) регистрировали на фоне применения макролидных антибиотиков.
   Длительность и стоимость предшествующей неэффективной антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций приведены в табл. 5, 6.
   Следует отметить достаточно большую продолжительность лечения неэффективными антибиотиками (до 20 дней), при этом средние сроки неэффективного лечения составили около 7 дней, что более чем в 2 раза превышает рекомендованные сроки для оценки эффективности лечения и замены антибиотика (2–3 дня). Отсрочка в назначении эффективного антибиотика при внебольничной пневмонии имеет принципиально важное значение в плане ухудшения прогноза.
   Суточные дозы левофлоксацина составили 250–1000 мг, причем у 90% пациентов – 500 мг (табл. 7). У 8% больных с внебольничной пневмонией левофлоксацин назначали в максимальной дозе – 1000 мг, в то время как у 8% больных с обострением хронического бронхита доза была минимальной – 250 мг (обычно рекомендуется 500 мг). У большинства пациентов (93%) левофлоксацин назначали внутрь, у остальных – парентерально в течение всего курса терапии.
   Длительность применения левофлоксацина составила от 1 до 12 дней (в среднем 7,0±1,8 дня). Без учета исключенных пациентов (на 2-е сутки лечения из-за развития побочных эффектов) левофлоксацин при внебольничной пневмонии применяли от 5 до 10 дней, при хроническом бронхите – от 5 до 12 дней (табл. 8).
   На фоне применения левофлоксацина у большинства пациентов отмечена быстрая положительная динамика основных симптомов заболевания. При внебольничной пневмонии средние сроки нормализации температуры составили 2,8±1,5 дня, исчезновения гнойной мокроты, плевральных болей и затрудненного дыхания отмечены на 3,7±1,6, 3,1±1,9 и 3,3±1,7 дня, несколько в более поздние сроки прекращался кашель – на 5,3±2,3 дня. При лечении хронического бронхита основные симптомы обострения (гнойная мокрота и одышка) исчезали в среднем через 3,5 дня применения левофлоксацина. Боль при остром и хроническом синусите при применении левофлоксацина прекращалась к 6–9-му дню лечения (в среднем через 2,5 дня), а гнойное отделяемое и затрудненное дыхание исчезали в среднем через 4 дня лечения. Сроки исчезновения основных симптомов заболевания при применении левофлоксацина представлены на рис. 1–4.
   При применении левофлоксацина у больных с внебольничными респираторными инфекциями клинический эффект был достигнут в 94,2%, отсутствие эффекта было отмечено только у 107 (5,4%) пациентов. Наиболее высокую клиническую эффективность левофлоксацина наблюдали при остром синусите – 99%, при остальных инфекциях эффективность была примерно одинаковой – 92–93% (табл. 9). Практически такая же клиническая эффективность зарегистрирована в других многоцентровых постмаркетинговых открытых исследованиях левофлоксацина при внебольничной пневмонии и остром синусите (94%) [2, 4].
   Стоимость эффективной терапии левофлоксацином (таваник) составила от 510 до 1883 руб., в среднем 1098±433 руб. Эта стоимость всего на 236 руб. выше затрат на предшествующую неэффективную антибактериальную терапию (без учета затрат на потерю трудоспособности, стоимость дополнительной терапии и в ряде случаев госпитализации). С учетом высокой клинической эффективности левофлоксацина включение препарата в средства стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций выглядит оправданным.
   Нежелательные явления на фоне применения левофлоксацина наблюдали у 34 (1,7%) пациентов, из них у 32 они были в легкой форме, не требовали отмены препарата или корригирующей терапии и проходили самостоятельно. У 2 пациентов левофлоксацин был отменен досрочно (на 2-е сутки лечения) из-за развития побочных эффектов: в одном случае – кожная сыпь, в другом – рвота. Частота отмены препарата из-за развития побочных эффектов в процессе лечения составила 0,1%.
   Наиболее частыми нежелательными явлениями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, среди них – диарея и тошнота. Частота побочных эффектов и их характеристика приведены в табл. 10, 11.
   Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности левофлоксацина и очень низкой частоте нежелательных явлений в процессе терапии. Наиболее характерные для фторхинолонов желудочно-кишечные побочные эффекты отмечены в 1% случаев, при этом каждый из эффектов зарегистрирован с частотой менее 1%. Сходная невысокая частота побочных эффектов при применении левофлоксацина отмечена в другом многоцентровом постмаркетинговом исследовании, при этом наиболее частые желудочно-кишечные реакции также зарегистрированы с частотой менее 1% (тошнота – 0,9%, диарея и рвота – по 0,4%) [2].
   Судороги, характерные для некоторых фторхинолонов (например, для ципрофлоксацина), отмечены только у 1 (0,05%) пациента и в легкой форме. Ни у одного пациента не выявлено реакций фотосенсибилизации, артралгий, тендинитов или сердечно-сосудистой симптоматики.   

Заключение
   Клиническое значение новых респираторных фторхинолонов, в частности левофлоксацина, при внебольничных респираторных инфекциях в последние годы возрастает из-за роста устойчивости основного возбудителя S. pneumoniae к пенициллинам, цефалоспоринам и макролидам. В клинических исследованиях документировано, что левофлоксацин сохраняет эффективность даже в случае пневмококков, устойчивых к пенициллину и макролидам [5].
   В настоящем многоцентровом исследовании, проведенном в 25 городах и 116 лечебных учреждений России, левофлоксацин (препарат "Таваник") получали 1972 пациента с внебольничными респираторными инфекциями – пневмонией, обострением хронического бронхита, острым и хроническим синуситом. Результаты исследования показали надежную эффективность левофлоксацина в суточной дозе 250–1000 мг при изученных заболеваниях: клинический эффект в среднем был достигнут у 94% больных, а при остром синусите – у 99% больных при длительности терапии от 5 до 10 дней. Переносимость левофлоксацина была очень хорошей: нежелательные явления на фоне лечения были зарегистрированы только у 34 (1,7%) из 1972 пациентов, при этом только у 2 (0,1%) потребовали досрочной отмены препарата. Серьезных или жизнеопасных побочных явлений не отмечено ни в одном случае.
   Результаты исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении внебольничных респираторных инфекций как в амбулаторной практике, так и у госпитализированных пациентов и позволяют рекомендовать препарат в качестве одного из средств первого ряда лечения этих инфекций.   

/media/infektion/03_06/145.shtml :: Sunday, 14-Mar-2004 22:47:06 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster