	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 05/N 3/2003

СЕПСИС В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЕ

Роль активированного протеина С в лечении больных с тяжелым сепсисом

А.И.Ярошецкий*, Д.Н.Проценко*, Ю.Я.Романовский*,С.В.Яковлев**

*Городская клиническая больница №7, Москва **Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Ссылаясь на статистические данные Соединенных Штатов Америки ввиду отсутствия таковых в отечественной литературе, сепсис – основная причина смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля, занимающая при этом 11-е место среди всех причин летальности. Ежегодно диагностируется около 700 000 случаев заболевания тяжелым сепсисом, т.е. около 2000 случаев ежедневно [1].
   Клинические исследования показывают, что летальность при сепсисе сохраняется на уровне от 28 до 50%, несмотря на современную антибактериальную терапию и хорошее понимание о происходящих при сепсисе процессах [1].
   В соответствии с Согласительной конференцией ACCP/SCCM 1992 г. [2] сепсис диагностируется, если пациент имеет документированный или подозреваемый очаг инфекции и 2 или более симптомов синдрома системной воспалительной реакции (ССВР): температура тела выше 38°С или менее 36°С, частота сердечных сокращений более 90 в минуту, частота дыхания более 20 в минуту или артериальная гипокапния менее 32 мм рт. ст., а также количество лейкоцитов в периферической крови более 12 000 в 1 мкл или менее 4000 в 1 мкл или присутствие более 10% незрелых нейтрофилов [2–4].
   Факторами риска для развития сепсиса являются пожилой возраст, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и заболевания иммунной системы [4].
   У пожилых пациентов с большой частотой встречаются гипотермия и лейкопения, приводящие к ошибкам диагностики сепсиса. Изменения психического статуса, потеря сознания и обморочные состояния, указывающие на гипоперфузию головного мозга, часто не диагностируются у этой категории пациентов. Также у пожилых людей чаще развивается картина септического шока и полиорганной недостаточности. Все иммунокомпрометированные пациенты должны быть под постоянным контролем в плане развития сепсиса [4].
   Диагноз тяжелого сепсиса ставится при наличии сепсиса и признаков органной недостаточности, гипоперфузии или гипотензии. Признаки органной недостаточности включают острое повреждение легких (ОПЛ), олигурию, острую почечную недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, метаболический ацидоз, стресс-язвы, нарушения сознания и септический шок [2–4].
   При лечении тяжелого сепсиса важно помнить, что локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и полиорганная недостаточность – это звенья одной цепи в реакции организма на воспаление вследствие микробной инфекции.
   Примерно у 40% септических пациентов развивается картина септического шока.
   Цель клинициста – как можно раньше распознать симптомы начинающегося тяжелого сепсиса и минимизировать органное повреждение. Адекватная и своевременная терапия может снизить риск развития полиорганной недостаточность и смерти [2, 4].
   Пациенты с тяжелым сепсисом нуждаются в постоянном мониторинге витальных функций и лабораторных показателей, как можно более раннем назначении эмпирической антибактериальной терапии, адекватной инфузионной терапии, при необходимости раннем начале респираторной поддержки, медикаментозной поддержки кровообращения и заместительной почечной терапии.
   Сепсис возникает, если ответ организма на микробную инфекцию приводит к системному дисбалансу гомеостаза. При этом каскад провоспалительных реакций, коагуляционный и фибринолитические каскады очень тесно взаимосвязаны [3–8].
   Рассмотрим по отдельности каждый из этих каскадов.

Рис. 1. Предполагаемые механизмы действия активированного протеина С (объяснение в тексте)

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование [26]

Показатель	Плацебо (n=840)	Дротрекогин альфа (n=850)
Возраст,%
<60 лет	43,6	44,1
<65 лет	53,5	51,4
<75 лет	78,5	75,9
Мужчины, %	58,0	56,1
Представители “белой” расы, %	82,0	81,8
Сопутствующие заболевания, %
– артериальная гипертензия	35,0	38,2
– инфаркт миокарда	14,4	12,1
– застойная кардиомиопатия	9,0	6,4
– сахарный диабет	22,4	20,7
– хронический панкреатит	3,9	3,4
– заболевания печени	2,6	2,1
– ХОБЛ	26,1	22,2
– онкология	18,8	17,1
– недавняя травма	5,1	3,3
Хирургический статус, %
– плановая хирургия	6,2	5,8
– экстренная хирургия	21,2	20,7
APACHE II, баллы	25,0±7,8	24,6±7,6
Другие показатели тяжести
состояния, %
– респираторная поддержка	77,6	73,3
– шок	71,7	70,4
– применение любого вазопрессора	75,5	71,8
– применение добутамина	13,5	13,9
Количество вовлеченных в СПОН органов, %
0	0	0,1
1	24,2	25,3
2	32,5	31,8
3	26,0	25,2
4	13,8	14,0
5	3,6	3,6
Время от появления органной	17,4±9,1	17,5±12,8
дисфункции до начала инфузии
препарата, ч

Таблица 2. Локализация очага и возбудители инфекции (в %) [5]

Показатель	Плацебо (n=840)	Дротрекогин альфа (n=850)
Локализация инфекции
– легкие	53,6	53,6
– брюшная полость	19,9	20,0
– мочеполовая система	10,2	10,0
– другая	16,3	16,4
Положительная гемокультура	32,5	32,7
Окраска по Граму
– грамотрицательная флора	23,3	21,8
– грамположительная флора	25,1	25,8
– смешанная флора	13,9	15,6
– неподтвержденная инфекция	5,4	3,3
– отрицательный микробиологический результат	32,3	33,5
Возбудители
*Грамположительные*
– Staphylococcus aureus	14,4	14,1
– Staphylococcus spp.	6,2	7,1
– Streptococcus pneumoniae	11,3	12,5
– Streptococcus spp.	9,2	8,6
– Enterococcus spp.	4,2	7,4
– Другие	3,0	3,9
*Грамотрицательные*
– Escherichia coli	17,4	15,5
– Klebsiella spp.	6,8	5,5
– Pseudomonas spp.	5,1	6,6
– Enterobacter spp.	4,2	4,8
– Haemophilus influenzae	4,2	3,1
– Bacteroides spp.	3,0	3,6
– Другие	10,2	9,5
*Грибы*
– Candida albicans	1,7	2,0
– Candida spp.	5,0	4,5
– Дрожжевые грибы	1,1	1,1
– Другие грибы	0,8	0,8

Таблица 3. Исходные концентрации некоторых показателей коагуляции и воспаления [26]

Показатель	Плацебо	Дротрекогин альфа
D-димеры
– число пациентов	758	792
– средний уровень (мкг/мл)	4,15	4,22
– диапазон (мкг/мл)	2,18–8,65	2,28–8,11
Интерлейкин-6
– число пациентов	808	827
– средний уровень (пг/мл)	484	497
– диапазон (пг/мл)	129–2540	153–2701
Протеин С
– число пациентов	775	799
– средний уровень (%)	50	47
– диапазон (%)	33–68	30–63
Дефицит протеина С (% больных)
– есть	79,8	83,4
– нет	12,5	10,6
– неизвестно	7,7	6,0

Таблица 4. 28-дневная летальность (в%) в зависимости от исходных параметров свертывающей системы крови [26]

Показатель	Плацебо (летальность 30,8%)	Дротрекогин альфа (летальность 24,7%)
Протеин С
нет дефицита	26,7	15,6
дефицит есть	32,1	25,7
Протромбиновое время
14,5 с	27,8	16,3
14,5–17,4 с	26,0	17,2
17,5–100 с	34,5	28,4
АЧТВ
37 с	25,6	17,9
38–74 с	32,7	25,6
75–170 с	51,4	38,6
Тромбоциты
> 140 000 в 1 мкл	27,4	23,8
< 140 000 в 1 мкл	35,9	25,9
Интерлейкин-6
<143,5 пг/мл	22,1	10,5
143,7–491,6 пг/мл	26,5	26,4
492–2570 пг/мл	33,2	28,5
>2574 пг/мл	43,5	31,1

Таблица 5. 28-дневная летальность (в%) в зависимости от исходной оценки тяжести состояния пациентов [27]

Показатель	Плацебо (летальность 30,8%)	Дротрекогин альфа (летальность24,7%)
Респираторная поддержка
нет	22,9	17,6
есть	33,1	27,3
Вазопрессоры
нет	25,6	17,9
есть	32,7	27,4
Количество вовлеченных в СПОН органов
1	21,2	19,5
2	26,0	20,7
3	34,4	26,2
4	46,6	38,7
5	53,3	32,3
APACHE II, баллы
3–19	12,1	15,1
20–24	25,7	22,5
25–29	35,8	23,5
30–53	49,0	38,1
Расчетный риск летального исхода
до 10	8,9	7,2
10–20	14,3	12,1
20–30	26,5	26,5
30–40	31,9	25,5
40–50	40,9	32,4
50–60	52,4	42,9
60–100	77,8	53,57

Рис. 2. Выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом по группам в исследовании PROWESS [26]

Таблица 6. Частота серьезных побочных эффектов [26]

Показатель	Плацебо (n=840)	Дротрекогин альфа (n=850)
По крайней мере один серьезный побочный эффект	102	106
Кровотечения	17	30
желудочно-кишечные	9	9
внутрибрюшные	4	3
внутригрудные	1	6
забрюшинные	0	4
внутричерепные	1	2
в мягкие ткани	0	2
из мочеполового тракта	0	2
Тромбозы	25	17

Системное воспаление
   Микробы продуцируют большое количество белков, стимулирующих воспаление. Образующиеся при гибели грамотрицательных бактерий фрагменты липополисахарида клеточной стенки, известные как эндотоксин, а также экзотоксины грамположительных бактерий (пептидогликан и тейхоевые кислоты) и токсины грибов стимулируют выработку макрофагами и нейтрофилами провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндотоксин, например, индуцирует продукцию нуклеарного фактора каппа-В (НФКВ), являющегося фактором транскрипции в моноцитах, активируя тем самым продукцию провоспалительных молекул, таких как цитокины, ферменты и факторы адгезии [9, 10]. Кроме того, эндотоксин стимулирует метаболизм фосфолипидов (арахидоновый каскад), приводя к выработке метаболитов арахидоновой кислоты, отвечающих за агрегацию тромбоцитов, нарушения микроциркуляции, проницаемости капилляров и воспаление [6].
   ФНО и ИЛ-1 стимулируют эндотелиоциты и макрофаги к выработке других цитокинов, стимулирующих воспаление, а также увеличивают секрецию эндотелиоцитами Е-селектинов – стимуляторов клеточной адгезии [11]. Также ФНО и ИЛ-1 стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, являющихся антагонистами действия ФНО и ИЛ-1, таким образом, регулируя ответ организма на воспаление. В случае развития сепсиса данное равновесие смещается в сторону воспаления [3–8].
   Цитокины, будучи хемоаттрактантами, привлекают нейтрофилы и другие клетки воспаления в очаг инфекции. Эти активированные клетки выделяют протеолитические ферменты, свободные радикалы и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, приводя к локальному повреждению эндотелия. При этом высвобождаются тканевые прокоагулянты и происходит увеличение сосудистой проницаемости (“капиллярная протечка”), приводящая к перемещению жидкости из сосудистого русла в прилежащие ткани. Эта потеря объема циркулирующей жидкости вызывает множество гемодинамических нарушений, наблюдаемых при сепсисе [3].

Коагуляция
Поврежденные эндотелиоциты и активированные моноциты секретируют тканевый тромбопластин, активирующий факторы VII и X внешнего механизма свертывания крови.
При этом образуется тромбин, активирующий фибриноген и приводящий к отложению в сосудах фибрин-мономеров, преобразующихся в дальнейшем в тромбы. Тромбы в сосудах микроциркуляторного русла приводят к полной их окклюзии и формированию органной дисфункции [6, 12, 13].

Патология фибринолиза
   При сепсисе эндотелиоциты вырабатывают в избыточном количестве ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), который ингибирует тканевый активатор плазминогена (ТАП), приводя к угнетению фибринолиза [14]. Кроме того, увеличенные концентрации тромбина активируют тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (ТАИФ), приводя к еще большему угнетению фибринолиза [15].
   Несмотря на то что многие механизмы патогенеза сепсиса и полиорганной недостаточности известны, попытки воздействия на них за последние 20–30 лет, включая последние годы, не увенчались успехом (например, отсутствие доказанного снижения летальности при применении постоянной гемофильтрации, антицитокиновой терапии, пульс-терапии высокими дозами глюкокортикоидов, гепаринотерапии и т.д.).
   Нарушения системы гемокоагуляции у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью отмечены давно как в отечественной [13], так и в зарубежной литературе [6–8]. Предпринимались попытки применения высоких доз гепарина, низкомолекулярных гепаринов, тромболизиса, а также использование других антикоагулянтов [6–8]. К сожалению, многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования этих препаратов у септических больных не проводились, поэтому эффект от этой терапии с позиции доказательной медицины неизвестен.
   В последние годы в области применения антикоагулянтов у больных с тяжелым сепсисом проводятся разработки по двум направлениям, включающим использование селективных антикоагулянтов: исследование ингибитора внешнего пути свертывания крови (ИВПС) [16] и активированного протеина С (АПС) [1, 6, 7, 16–23].
   Ингибитор внешнего пути свертывания крови был использован для угнетения коагулопатического ответа на эндотоксин и показал хорошую переносимость в первой фазе исследования. Этот ингибитор образует комплекс с тканевым фактором и факторами Xa и VIIa, блокируя тем самым прокоагулянтный комплекс внешнего пути свертывания крови. Анализ снижения летальности по группам больных в неоконченной второй фазе клинического исследования был представлен на Международном симпозиуме Американского колледжа торакальных хирургов в 2000 г., где, по предварительным данным, снижение летальности составило около 20% среди всех подгрупп пациентов [6, 16].
   Однако исследование еще не окончено, и необходимо дождаться официального заключения экспертов после окончания всех фаз исследования этого препарата [6, 16].

Роль эндогенного протеина С
   Эндогенный протеин С активируется комплексом тромбин – тромбомодулин. В норме активированный протеин С – медиатор воспаления, коагуляции и фибринолиза, а фибринолитический каскад усиливает тканевый активатор плазминогена. Снижение выработки эндогенного АПС способствует к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и угнетению фибринолиза, приводя к нарушению баланса коагуляция–антикоагуляция–фибринолиз в сторону коагуляции [17].
   Диссеминированный тромбоз микроциркуляторного русла вызывает гипоперфузию и ишемию органов и органную дисфункцию, приводя к развитию тяжелого сепсиса, полиорганной недостаточности, септического шока и летальному исходу [6–8, 13, 24].
   Активированный протеин С угнетает выработку моноцитами нуклеарного фактора каппа-В (НФКВ), приводя к уменьшению выработки ФНО и интерлейкинов (например, ИЛ-6). Также активированный протеин С угнетает выработку тромбина, обладающего провоспалительным эффектом. Снижение плазменных концентраций тромбина приводит к инактивации тромбоцитов, нейтрофилов и эндотелиоцитов, снижая выработку ферментов и свободных радикалов [6, 9–11].
   Исследования in vitro продемонстрировали, что активированный протеин С связывает Е-селектины эндотелиальных клеток, приводя к дозозависимому угнетению адгезии лейкоцитов в очаге воспаления. Уменьшенное лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие приводит в итоге к уменьшению внутрисосудистой дисфункции [10, 11].
   Ключевым действием активированного протеина С является протеолитическая инактивация факторов Vа и VIIIа [12, 25]. Сниженные концентрации этих белков приводят к угнетению всего каскада коагуляции, приводя к дополнительному снижению концентрации тромбина и меньшему тромбообразованию. Активированный протеин С связывает ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), приводя к активации тканевого активатора плазминогена и стимуляции фибринолиза. Также опосредованно он угнетает ИАП-1 в связи со снижением концентрации тромбина. Активированный протеин С ингибирует активатор тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (ТАИФ), приводя к укорочению индуцированного тканевым активатором плазминогена времени лизиса сгустка, приводя к восстановлению проходимости микроциркуляторного русла [14, 15] (рис. 1).
   Активированный протеин С образуется путем конверсии из неактивного предшественника – протеина С комплексом тромбин – тромбомодулин. Конверсия протеина С в активированный протеин С может быть нарушена вследствие сепсиса как результат уменьшения концентрации тромбомодулина провоспалительными цитокинами. Сниженный уровень протеина С найден у большинства больных сепсисом и связан с увеличенным риском летального исхода [19].

Клинические исследования активированного протеина С
   Предыдущие доклинические и клинические исследования показали, что введение активированного протеина С может улучшать выживаемость больных с тяжелым сепсисом. Введение активированного протеина С оказало защитное влияние у обезьян при искусственном введении им в кровь эндотоксина E. coli [2]. В плацебо-контролируемой II фазе испытаний у пациентов с тяжелым сепсисом инфузия активированного протеина С (дротрекогин альфа активированный, Xigris®, Eli Lilly) привела к дозозависимому снижению уровней D-димеров и ИЛ-6, являющихся соответственно маркерами коагулопатии и воспаления [19, 26].
   В следующей, третьей фазе исследований (PROWESS study – Protein Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) изучали влияние 96-часовой инфузии активированного протеина С (дротрекогин альфа активированный) на выживаемость больных с тяжелым сепсисом, а также побочные эффекты от введения препарата [19–23, 26–28].
   Исследование было спланировано как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, включившее 164 медицинских центра в 11 странах. В исследование было включено 1690 пациентов с тяжелым сепсисом (табл. 1). Критериями включения были пациенты с симптомами тяжелого сепсиса (см. выше) при наличии документированного или предположительного очага инфекции и органной дисфункции вследствие сепсиса в течение не более 24 ч до момента рандомизации [26].
   Пациенты получали внутривенную инфузию дротрекогина альфа активированного или плацебо (50% пациентов получали дротрекогин альфа, 50% – плацебо) в дозе 24 мкг/кг/ч в течение 96 ч. При необходимости хирургического вмешательства инфузия исследуемого препарата прерывалась за 1 ч до операции и на 12 ч после нее. Специального акцента на проводимой интенсивной терапии (например, применение антибиотиков, состав и объем инфузионной терапии, респираторная поддержка, вазопрессоры и заместительная почечная терапия) не было. Пациенты находились под наблюдением в течение 28 дней от момента начала инфузии препарата или до летального исхода. Исходные данные пациентов, включающие демографические показатели, существующие хронические заболевания, предшествующую органную патологию, маркеры тяжести заболевания и инфекции, гематологические и другие лабораторные тесты были оценены в течение 24 ч до начала инфузии исследуемого препарата. Забирались пробы крови для измерения концентрации D-димеров и ИЛ-6 перед началом исследования, с 1-го по 7-й день ежедневно, а также на 14-й и 28-й день. Также проводилось исследование антител к активированному протеину С на 14-й и 28-й день от момента начала инфузии препарата или в день выписки из стационара, если это происходило ранее указанных сроков. Микробиологические исследования проводились ежедневно начиная с 48 ч после начала инфузии препарата и до 28-го дня. Пациенты считались имеющими дефицит эндогенного протеина С, если концентрация последнего была ниже нижней границы нормы (81%) за 24 ч до начала инфузии исследуемого препарата [26].
   Пациенты были стратифицированы по группам в зависимости от трех основных характеристик: тяжести течения болезни в соответствии с балльной оценкой по шкале APACHE II (от 3 до 19, от 20 до 24, от 25 до 29 и от 30 до 53 баллов), возраста (группа до 60 лет и группа старше 60 лет) и концентрации протеина С в плазме (40% и менее, от 41 до 60%, от 61 до 80%, в процентах от должного) [26, 28].
   Приблизительно 75% пациентов перед началом введения препарата имели дисфункцию по крайней мере двух органов. Очаги инфекции чаще всего находились в легких и брюшной полости, составляя 53,6 и 19,9% соответственно (табл. 2). Частота грамположительной и грамотрицательной инфекции и распределение по возбудителям были схожими в группах исследования и в пределах группы. Адекватная антибактериальная терапия, основанная на локализации очага инфекции и микробиологическом мониторинге, проводилась у 91,3% в группе больных, получавших дротрекогин альфа, и у 91,2% в группе больных, получавших плацебо. Исходные концентрации маркеров воспаления и коагулопатии были идентичны в обеих группах (табл. 3). Дефицит протеина С выявлен у 87,6% пациентов. Кроме того, концентрации D-димера и интерлейкина-6 были увеличены у 99,7 и 98,5% больных соответственно [19, 23, 26].

Результаты
   Получены статистически значимые данные по различиям в 28-дневной летальности по всем подгруппам, в независимости от пола, возраста, расовой принадлежности, региона, наличия застойной сердечной недостаточности, хронического обструктивного заболевания легких, онкологического заболевания и экстренного хирургического вмешательства, которая составила в целом 24,7% в группе больных, получавших дротрекогин альфа, и 30,8% в группе больных, получавших плацебо (p=0,005) (табл. 4, 5). Таким образом, абсолютное снижение летальности составило 6,1%, а снижение относительного риска летального исхода – 19,4%.
   Абсолютная разница в цифрах летальности в группах пациентов видна уже в первые 2 сут от момента начала инфузии дротрекогина альфа и увеличивается к 28-му дню от момента начала введения препарата (рис. 2) [22, 26].
   Снижение концентрации D-димеров, а также интерлейкина-6 было статистически значимо в группе больных, получавших дротрекогин альфа к концу 1-го и до 7-го дня от начала инфузии [19, 22, 26].
   Получены статистически значимые данные в снижении летальности во всех подгруппах, распределенных в зависимости от параметров свертывающей системы крови и исходной тяжести состояния [22, 26, 27].
   Летальность была статистически значимо ниже в группе больных, получавших дротрекогин альфа, в независимости от количества вовлеченных в дисфункцию органов. В подгруппе пациентов, имевших моноорганное поражение перед началом введения препарата, 85% имели нарушение функции легких или сердечно-сосудистой системы. Различия в летальности по группам составили 18,6 против 24,6% при изолированном нарушении функции легких и 13,6 против 15,5% при изолированной дисфункции сердечно-сосудистой системы (первая цифра отражает летальность в группе пациентов, получавших дротрекогин альфа). Отмечена более высокая летальность при изолированной почечной недостаточности и коагулопатии потребления со снижением уровня тромбоцитов [22, 26, 27].
   Выявлены более низкие показатели летальности во 2-, 3- и 4-й подгруппах с исходной тяжестью состояния по шкале APACHE II (сумма баллов 20–24, 25–29 и 30–53 соответственно) среди пациентов, получавших дротрекогин альфа. Отмечена более высокая летальность в первой подгруппе с исходным количеством баллов по шкале APACHE II от 3 до 19 [22, 26, 27].

Побочные эффекты
Процент пациентов, которые имели хотя бы один побочный эффект, был одинаков в обеих группах (табл. 6). Частота серьезных побочных эффектов была выше в группе пациентов, получавших дротрекогин альфа (3,5 против 2,0%). Эта разница в частоте кровотечений была исследована только в течение периода инфузии препарата, после окончания инфузии частота побочных эффектов была одинакова в обеих группах. Среди пациентов в группе получавших дротрекогин альфа частота кровотечений была одинаковой в подгруппах пациентов, не получавших и получавших гепарин (3,7 против 3,5%). Кровотечения в обеих группах были отмечены у предрасположенных к кровотечениям пациентам (например, язва желудка, АЧТВ > 120 с, тромбоциты менее 30 000/мкл, травма печени). Отмечены два фатальных внутричерепных кровоизлияния в течение инфузии дротрекогина альфа (на 1-й и 4-й день) и одно – у больного в группе больных, получавших плацебо через 6 дней после окончания инфузии препарата. Другие серьезные побочные эффекты выявлены не были. Антитела против активированного протеина С не были выявлены ни у одного больного [18, 22, 26].

Заключение
Исследование PROWESS показало биологическую активность активированного протеина С и его клиническую эффективность у больных с тяжелым сепсисом со статистически достоверным снижением относительного риска летального исхода на 19,4% и абсолютным снижением летальности на 6,1%. В настоящее время начато многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ADDRESS по изучению влияния дротрекогина альфа активированного (Xigris, Eli Lilly) на 28-дневную выживаемость больных с начальными стадиями тяжелого сепсиса, т.е. при наличии моноорганной дисфункции, которое должно охватить более 10 000 пациентов.
Однако в настоящее время разработка эффективной антикоагулянтной терапии больных с тяжелым сепсисом остается ведущей задачей в подходе к лечению этих пациентов. Должны быть проведены дальнейшие клинические исследования по применению разных групп антикоагулянтов у больных с тяжелым сепсисом и полиорганной недостаточностью.

Литература
1. Angus DC, Linde-Zvirble WT, Lidicker et al The epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29 (7): 1303–10.
2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644–65.
3. Bone RC, Grodzin CJ, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. Chest 1997; 112: 235–43.
4. Balk RA. Severe sepsis and septic shock: Definitions, epidemiology and clinical manifestations. Crit Care Clin North Am 2000; 16 (2): 179–92.
5. Esmon CT. The protein C coagulation pathway. Arterioscler Thromb 1992; 12: 135–45.
6. Abraham E. Coagulation abnormalities in acute lung injury and sepsis. Am О Resp Cell Mol Biol 2000; 22: 401–4.
7. Vervolet MG, Thisj LG, Hack CE. Derangements of coagulation and fibrinolisis in critically ill patients with sepsis and sepsis shock. Semin Thromb Hemost 1998; 24: 34–44.
8. Idell S. Anticoagulants for acute respiratory distress syndrome. Am J Resp Crit Care Med 2001; 164 (4): 517–20.
9. Hancock WW, Grey ST, Hau L et al. Binding of activated protein C to a specific receptor on human mononuclear phagocytes inhibits intracellular calcium signaling and monocyte-dependent proliferative responses. Transplantation 1995; 60: 1525–32.
10. Grey ST, Tsushida A, Hau H et al. Selective inhibitory effects of the anticoagulant activated protein C on the responses of human mononuclear phagocytes to LPS, IFN-gamma or phorbol ester. J Immunol 1994; 153: 3664–72.
11. Grinell BW, Hermann RB, Yan SB. Human protein C inhibits selectin-mediated cell adhesion: role of unique fucosylated olygosaccharide. Glycobiology 1994; 4: 221–5.
12. Fulcher CA, Gardiner JE, Griffin JH, Zimmermann TS. Proteolitic inactivation jf human factor VIII procoagulant protein by activated human protein C and its analogy with factor V. Blood 1984; 63: 486–9.
13. Неговский ВА, Гурвич АМ, Золотокрылина ЕС. Постреанимационная болезнь. М., Медицина, 1979.
14. van Hinsbergh VW, Bertina RM, van Wijngaarden A et al. Activated protein C decreases plasminogen activator-inhibitor activity in endothelial cell-conditioned medium. Blood 1985; 65: 444–51.
15. Bajzar L, Nesheim ME, Tracy PB. The profibrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996; 88: 2093–100.
16. Abraham E. Tissue factor inhibition and clinical trial results of tissue factor pathway inhibitor in sepsis. Crit Care Med 2000; 28: S31–S33.
17. Marlar RA, Kleiss AJ, Griffin JH. Mechanism of action of human activated protein C, a thrombin-dependent anticoagulant enzyme. Blood 1982; 59: 1067–72.
18. Bernard GR, Macias WL, Joyce DE et al. Safety assessment of drotricogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 7 (2): 155–63.
19. Vincent JL, Dhainaut JF, LaRosa SP et al. Effect of baseline Protein C, antithrombin and IL-6 levels on the mortality reduction associated with recombinant human activated protein C in patients with severe sepsis. Am J Resp Crit care Med 2001; 163: A17.
20. LaRosa SP, Basson B et al. Drotrecogin alfa activated reduces mortality in patients with severe sepsis irrespective of bacterial pathogen classification. 41st Interscience Conference On Antimicrobal Agents And Chemotherapy, 16–19 Dec 2001, Chicago, Ill, USA.
21. Dhainaut JF, Laterre PF, Basson B, Vincent JL. Drotrecogin alfa activated in severe sepsis patients with 2 or more organ dysfunctions. Intensive Care Med 2002; 28: S82.
22. Dhainaut JF, Maki D, Levy H. PROWESS clinical evaluation committee results. Chest 2002; 122: S15.
23. LaRosa SP, Vincent JL, Bellomo R, et al. Baseline characteristics of patients enrolled in the phase III trial of rhAPC in severe sepsis. Crit Care Med 2000; 28: A48.
24. Kaplan JE, Malik AB. Thrombin-induced intravascular coagulation: role in vascular injury. Sem Thromb Hemost 1987; 13: 398–415.
25. Walker FJ, Sexton PW, Esmon CT. The inhibition of blood coagulation by activated protein C through the selective inactivation of activated factor V. Biochim Biophys Acta 1979; 571: 333–42.
26. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 699–709.
27. Ely EW, Laterre PF, Angus DC et al. Drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis. Crit care Med 2003; 31 (1): 12–9.
28. Ely EW, LaRosa Sp et al. Effects of age on mortality reduction associated with recombinant human Activated Protein C in patients with severe sepsis. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: A 459.

/media/infektion/03_03/75.shtml :: Sunday, 23-Nov-2003 18:24:25 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster