	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 05/N 1/2003

ВСЕ О ВОЗБУДИТЕЛЯХ ИНФЕКЦИИ ДЛЯ КЛИНИЦИСТОВ И МИКРОБИОЛОГОВ

Сепсис у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде: взгляд клинициста

И.В.Нехаев, С.П.Свиридова, О.Г.Мазурина, А.В.Сытов, С.В.Ломидзе

Отделение реанимации и интенсивной терапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Эпидемиология
Сепсис остается основной причиной смерти пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии. В 2000 г. в США зарегистрировано около 700 тыс. случаев сепсиса. Непосредственно от сепсиса умерло 115 тыс. человек. По оценкам отечественных специалистов, число случаев сепсиса в России не меньше, а официальная статистика занижена.
В 2000 г. в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН находились на лечении 1324 больных. Зарегистрировано 73 (5,5%) больных с документированным сепсисом, из них умерли 25 (34,2%). В 2001 г. – 1172 больных, с сепсисом – 95 (8,1%), из них умерли 28 (29,5%).

Определение, этиология
   Сепсис – системный воспалительный ответ организма на инфекцию. Развитие септического процесса – это сочетание измененных жизненных функций и лабораторных показателей, гипоперфузии тканей и органной недостаточности [1]. Большое количество заболеваний (описано более 600) может приводить к развитию у больного клинической картины сепсиса.
   Возбудителями сепсиса чаще всего являются бактерии, реже – грибы. Частота сепсиса, вызванного грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, примерно одинакова.
   Основные причины сепсиса, по данным нашей клиники, приведены в табл. 1.

Патогенез
   В основе развития сепсиса лежит синдром системной воспалительной реакции – ССВР (Systemic Inflamatory Reactions Syndrom – SIRS). ССВР является неспецифическим универсальным ответом организма на любое повреждающее воздействие (инфекцию, злокачественный рост, механическую травму, гипоксию, аминокислотное голодание, ожог). ССВР характеризуется изменением метаболизма в различных органах, активацией систем комплемента, терморегуляции, кроветворения, эндокринной, свертывания крови, а также выбросом воспалительных медиаторов.
   Имеющиеся данные позволяют характеризовать септис как взаимодействие множества про- и противовоспалительных медиаторов, модулирующих состояние эндотелия. Инициируемые антигенами (эндо- и экзотоксинами бактерий) макрофаги и нейтрофилы выделяют активные метаболиты, которые воздействуют прежде всего на эндотелиальные клетки. Повреждение эндотелия в органах ведет к нарушению их функции, гипоперфузии, формированию гиперметаболизма и далее – синдрому полиорганной недостаточности – ПОН (Multiple organ disfunction – MOD).
   Генерализация инфекционного процесса протекает как процесс перехода ССВР в ПОН, затем – в септический шок [1, 2].

Таблица 1. Причины развития сепсиса (в %)

Заболевание	2000 г.	2001 г.
Пневмония	30,1	42,1
Перитонит	35,6	27,4
Эмпиема	4,1	5,3
Панкреатит	13,8	10,5
Мочевая инфекция	5,5	5,3
Раневая инфекция	6,8	2,1
Инфекция кровотока	4,1	7,4

Таблица 2. Частота развития и летальность

	Стадия сепсиса	Частота 2001 г., %		Летальность 2000 г., %
Международные данные	ССВР	52–95	52–95	6–27	6–27
РОНЦ РАМН	ССВР	47	52	0	0
Международные данные	Сепсис	5–49	5–49	10–36	10–36
РОНЦ РАМН	Сепсис	1,5	3,6	0	0
Международные данные	Тяжелый сепсис	2–61	2–61	18–52	18–52
РОНЦ РАМН	Тяжелый сепсис	3	3	36	42,9
Международные данные	Септический шок	2–20	2–20	46–82	46–82
РОНЦ РАМН	Септический шок	1	1,5	78,6	72,2

Таблица 3. Тяжесть состояния и органная дисфункция

Стадия сепсиса	SOFA-балл		Число органов с дисфункцией
Стадия сепсиса	2000 г.	2001 г.	2000 г.	2001 г.
ССВР	2,86±1,21	2,56±1,17	0,95±0,65	0,85±0,57
Сепсис	4,27±1,34	4,07±1,26	1,55±0,83	1,44±0,76
Тяжелый сепсис	10,86±2,06	10,51±1,94	3,38±0,47	3,44±0,51
Септический шок	11,67±2,54	11,34±2,42	3,67±0,55	3,61±0,61

Таблица 4. Антибиотики в терапии сепсиса (в %)

Режим антибактериальной терапии	2000 г.	2001 г.
Цефалоспорины III ± аминогликозиды II–III ± метронидазол	38,9	35,8
Цефалоспорины IV±метронидазол	11,1	20
Карбапенемы±аминогликозиды II–III	34,6	25,3
Ингибиторзащищенные пенициллины	15,4	18,9
Добавляли ванкомицин	23	21

Диагностика
   Не существует универсального физиологического или лабораторного показателя, при помощи которого можно было бы идентифицировать сепсис. Принятая в настоящее время диагностика основана на критериях ССВР и сепсиса, предложенных American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (АССР/SCCM) в 1991 г. [3]:
   ССВР – это 2 или более из следующих признаков:
   • лихорадка выше 38°С или гипотермия ниже 36°С;
   • необъяснимая другими причинами тахикардия более 90 в 1 мин.;
   • необъяснимое другими причинами тахипноэ более 20 в 1 мин.;
   • лейкоцитоз более 12.109/л или лейкопения менее 4.109/л.
   Сепсис – это клиника ССВР при наличии очага инфекции.
   Тяжелый сепсис – клиника сепсиса в сочетании с проявлениями полиорганной недостаточности.
   Септический шок – это развитие на фоне сепсиса артериальной гипотензии, требующей применения катехоламинов.
   ССВР, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок – это последовательные стадии развития одного процесса, вызванного инфекцией.
   С учетом последующих модификаций (в 1995–2001 гг.), для диагностики сепсиса необходимы [4, 5]:
   а) проявления системного воспаления – ССВР; существуют неинфекционные причины развития ССВР, поэтому необходимо установить источник инфекции для диагностики сепсиса;
   б) клинические проявления инфекции (перитонита, пневмонии и др.);
   в) источник инфекции, с выделением возбудителя;
   г) лабораторные маркеры (весьма специфичным является повышение в крови уровня прокальцитонина, С-реактивного протеина, а также интерлейкинов-1,6,8 и фактора некроза опухоли).
   По нашим данным, у 16 пациентов с диагнозом "тяжелый сепсис" уровень прокальцитонина был резко повышен (>10 нг/мл), через сутки после назначения адекватной антибактериальной терапии его концентрация снижалась (<2 нг/мл); только у 1 больного содержание прокальцитонина не изменялось (>2 нг/мл). У 1 больного с диагнозом "нижнедолевая пневмония" уровень прокальцитонина также был высок (>10 нг/мл) и оставался таким в течение 2 сут.
   Частота развития и летальность на различных стадиях сепсиса приведены в табл. 2.
   Предпосылками к развитию септического процесса у онкологических больных в ОРИТ являются:
   • вторичный иммунодефицит со снижением функций антибактериальной защиты и дисбалансом в системе цитокинов – до лечения;
   • пожилой возраст большинства больных, сопровождаемый многочисленной сопутствующей патологией и снижением функциональных резервов органов и систем (в том числе за счет действия опухоли) – до лечения;
   • хирургическое лечение, сопровождаемое обширной тканевой травмой, большими потерями гуморальных и клеточных факторов иммунной системы, белков плазмы и свертывающей системы крови;
   • необходимость в проведении высокоинвазивной интенсивной терапии (длительная катетеризация центральных вен и мочевых путей, дренирование плевральной и брюшных полостей, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), установка назогастральных и назоинтестинальных зондов и т.д.);
   • необходимость применения комбинированной антибиотикотерапии с первых дней лечения в ОРИТ (оперативное вмешательство на пищеводе, желудке, тонкой и толстой кишках, легких, органах малого таза, с появлением соответствующей микробной флоры и ее транслокацией);
   • гиперкоагуляция и тромбоцитопатия – до лечения;
   • химиотерапия, сопровождаемая панцитопенией.

Органные нарушения
ПОН является составной частью тяжелого сепсиса. Проявления и выраженность ПОН, связанной с сепсисом, удобно оценивать при помощи шкалы SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) и критериев органной недостаточности, предложенных R.Bone в 1992 г. [3]. Тяжесть состояния больных, находившихся на лечении в ОРИТ НИИ КО РОНЦ, и выраженность органных нарушений представлены в табл. 3.

Интенсивная терапия сепсиса
   Главные направления в лечении сепсиса:
   1) поддержание жизненно важных функций организма;
   2) микробиологическая санация первичного очага инфекции;
   3) хирургическая санация первичного очага инфекции.

Поддержание жизненно важных функций организма
   А. Инфузионная терапия должна способствовать решению следующих задач: восстановлению адекватной тканевой перфузии; коррекции расстройств гомеостаза; снижению концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов.
   В условиях повышенного при сепсисе метаболизма необходимо поддерживать высокий уровень потребления кислорода (индекс потребления кислорода больше 170 мл/мин.м²). Его можно обеспечить за счет увеличения сердечного выброса (сердечный индекс больше 4,5 л/мин.м²). Баланс между потреблением кислорода и интенсивностью метаболизма контролируется определением лактата сыворотки крови (концентрация лактата ниже 2 ммоль/л).
   Для поддержания сердечного выброса при сепсисе используют катехоламины (допамин, норадреналин, добутамин). Объем инфузионной терапии следует поддерживать так, чтобы давление заклинивания в легочных капиллярах не превышало коллоидно-онкотического давления (КОД) плазмы крови – во избежание отека легких [6–9].
   У больных, находящихся в ОРИТ нашей клиники, обширная хирургическая тканевая травма и сепсис сопровождаются гипоальбумин- и гипопротеинемией (10–25 и 20–45 г/л соответственно). Применение синтетических коллоидных растворов позволяет поддерживать КОД в пределах 19–22 мм рт. ст. и избегать больших потерь жидкости в интерстициальное пространство.
   Б. Респираторная поддержка – один из основных компонентов терапии сепсиса. Ее задачами является поддержание оксигенации крови, уменьшение работы дыхания. Гипоксии следует избегать еще и потому, что в ее условиях резко увеличивается скорость реакции септического каскада. ИВЛ показана при сочетании ПОН и респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), РаО₂/FiO₂ меньше 200 [6–9].
   В. Энергетическая поддержка в условиях гиперметаболизма очень важна. Общеприняты следующие нормы: суточный калораж – 25–30 ккал на 1 кг массы тела; белок – 1,3–2,0 г на 1 кг массы тела; глюкоза – 30–70%, жиры – 15–30% от общего количества безбелковых калорий.
   Г. Иммунотерапия и иммунокоррекция (см. далее).
   Санация первичного очага инфекции обеспечивается за счет применения антибиотиков.
   Адекватное дренирование, удаление или санация первичного очага инфекции обеспечиваются за счет своевременной диагностики и хирургической тактики лечения.

Антибактериальная терапия при сепсисе
   Антибактериальная терапия, направленная на устранение возбудителя инфекции, является основным компонентом в лечении сепсиса. При ее проведении необходимо учитывать ряд особенностей [10, 11]:
   1) применение эмпирической комбинированной антибактериальной терапии с учетом возможного возбудителя; применение принципа де-эскалации. Доказано, что летальность пациентов с неадекватной антибактериальной терапией в 2 раза выше летальности пациентов с адекватной антибактериальной терапией;
   2) ротация антибиотиков, применяемых для эмпирической антибактериальной терапии, каждые 3–4 мес;
   3) необходимость внутривенного введения антибактериального препарата, расчет дозы и кратности введения для достижения эффективной концентрации антибиотика;
   4) коррекция вводимой суточной дозы антибиотика с учетом функций почек и печени; при проведении экстракорпоральной детоксикации;
   5) выбор антибиотика зависит от его способности проникать в область первичного очага инфекции;
   6) желательна эффективная хирургическая санация очага инфекции.
   Основные возбудители инфекции в ОРИТ НИИ КО РОНЦ:
   S. aureus, E. faecalis, MRSA, коагулазонегативные стафилококки; Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, неферментирующие грамотрицательные бактерии.
   В качестве антибактериальной терапии мы применяли препараты, представленные в табл. 4.

Иммунный статус
   Особенностями иммунной системы онкологических больных еще до лечения являются низкая фагоцитарная активность нейтрофилов, снижение продукции антител, увеличение активности Т-супрессоров, дисбаланс в системе цитокинов.
   Задачи иммунотерапии при сепсисе:
   1) элиминация возбудителей инфекции и их токсических продуктов;
   2) аттенуирование вызванной сепсисом системной воспалительной реакции для предотвращения нарушений гемодинамики и функционирования органов;
   3) модуляция высвобождения противовоспалительных медиаторов (цитокинов, комплемента и др.) и их влияния на активацию клеток [12, 13].
   На разных стадиях находятся исследования по изучению эффективности иммуноглобулинов, цитокино- и антицитокинотерапии (IFN-a, G-CSF, IL-2, anti-TNFma, IL-1ra, PAFa), ибупрофена, простагландина Е1, антитромбина-III, активированного протеина С и др. [14, 15].
   Проведенные в нашей клинике исследования (В.Н.Блиндарь, Г.Н.Зубрихина) выявили значительное снижение адгезии (37–44% против 72% у доноров) и умеренное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов до оперативного лечения (показатель ФИ 5 мин составляет 8% против 17% у доноров). В послеоперационном периоде происходит дальнейшее снижение показателей адгезии и ранних стадий фагоцитоза. У таких больных развиваются септические осложнения [16].
   Совместно с лабораторией проф. М.В.Киселевского мы изучили цитокиновый профиль 115 больных в периоперационном периоде (TNF, IL-1, IL-8). Установлено, что около 75% септических осложнений развивается на фоне низких концентраций этих цитокинов в сыворотке крови (0–75 пкг/мл). Эти значения не отличаются от дооперационных. Неосложненное течение послеоперационного периода сопровождается повышением концентраций TNF, IL-1, IL-8 в 3–5 раз, а при септическом шоке их концентрации возрастают в 10 раз и более.
   Мы применяли граноцит колониестимулирующий фактор (G-CSF) в лечении 64 больных (без нейтропении) раком пищевода, кардиального отдела желудка и легкого (5 мг на 1 кг массы тела, накануне и в 1 и 2-е сутки после операции). Результатом явилось снижение тяжести состояния (по шкале SOFA) и органных нарушений в 1,5 раза, числа гнойно-септических осложнений в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой (51 больной). При этом число лейкоцитов составляло около 25 тыс./мл; показатели адгезии нейтрофилов были нормальными, отмечено ускорение их поглотительной способности на начальном этапе фагоцитоза (ФИ 5 мин); цитокиновый профиль находился в пределах значений, характерных для неосложненного течения послеоперационного периода [17].
   В настоящее время мы изучаем клинический эффект комбинации, которую считаем перспективной: иммуноглобулин, ибупрофен, церулоплазмин (антиоксидант).

Экстракорпоральная детоксикация
Эффективность различных методов детоксикации в лечении сепсиса не является доказанной и целесообразность их включения в состав интенсивной терапии различных фаз сепсиса обсуждается. Большинство зарубежных и отечественных специалистов склоняются к тому, что применение фильтрационных методов (гемофильтрация, гемодиафильтрация, плазмофильтрация) все же оправдано [18].
У 5 больных, находящихся в состоянии септического шока, мы применили комбинацию плазмафильтрации (ПФ) однократно, с удалением всего объема циркулирующей плазмы, и гемофильтрации (ГФ) продленной, с большим объемом замещения, 3–5 сеансов. Всех больных удалось вывести из шока и ПОН, 1 больной выздоровел, 4 погибли от повторных осложнений. ПФ позволяет быстро удалить большое количество бактериальных токсинов, иммунных комплексов и медиаторов воспаления и, таким образом, прервать "септический каскад". Проводимая затем ГФ восстанавливает нормальное соотношение электролитов и воды в клеточном секторе, интерстиции и сосудах, уменьшая проявления ПОН.

Пути улучшения результатов лечения сепсиса
   • прицельная и взвешенная ранняя диагностика;
   • рациональная антибактериальная терапия;
   • воздействие на патогенез септического процесса, контроль за развитием ССВР (возможно: обогащенные иммуноглобулины, G-CSF, IFN-a, anti-TNF-a mab, ибупрофен, активированный протеин С, плазмо- и гемофильтрация, иммуносорбция);
   • мониторинг тяжести состояния и адекватности проводимой терапии (прокальцитонин, цитокины, лактат, маркеры повреждения эндотелия).

Литература
1. Definition of sepsis. Idit Matot, Charles L. Sprung. Intensive Care Medicine 2001; 27 (suppl. 1): 3–9.
2. Про- и антивоспалительные аспекты сепсиса: сравнение. Michael R. Pinsky. Первый объединенный конгресс "Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза", М., 29–31 мая 2002 г. Сборник материалов, с. 135–45.
3. American college of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: Definitions for sepsis and organ failure. Bone RC, Balk RA et al. Critical care med 1992; 20 (6): 864–74.
4. Diagnosis of infection in sepsis. Marthyn Llewelyn, Jonathan Cohen. Inten Care Med 2001; 27 (suppl. 1): 10–32.
5. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса. Гельфанд Б.Р. Вестн. интенс. тер., 2002; 2: 30–1.
6. Руднов В.А. Сепсис. Терминология, патогенез, оценка тяжести и интенсивная терапия. Вестн. интенс. тер., 1997; 3: 33–36; 4: 40–5.
7. Интенсивная терапия. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998; The ICU book. Marino P. Philadelphia, Williams and Wilkins.
8. Airway and lung in sepsis. Greg S. Martin, Gordon R. Bernard. Intens Care Med 2001; 27 (suppl. 1): 63–79.
9. Hemodynamic support in sepsis shock. Jean-Louis Vincent. Intens Care Med 2001; 27 (suppl. 1): 80–92.
10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2002.
11. Белобородов В.Б. Проблема антибактериальной терапии инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины. Consilium medicum, 2002; 4 (1): 31–8.
12. Пинегин Б.В, Андронова Т.М, Карсонова М.И. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций. Анестезиол. и реаниматол. 1999; 3: 61–7.
13. Караулов В.В.(ред.) Клиническая иммунология, М: МИА, 1999; 604.
14. Immunological therapy in sepsis: currently available. Carle J. Intens Care Med 2001; 27 (suppl. 1): 93–103.
15. Immunological therapy of sepsis: experimental therapies. Arndt P, Abraham E. Intens Care Med 2001; 27 (suppl. 1): 104–15.
16. Блиндарь В.Н. Функциональные особенности нейтрофилов крови
онкологических больных: Дисс. ... д-ра биол. наук, М., 2002.
17. Нехаев И.В, Свиридова С.П, Киселевский М.В. Возможности иммунопрофилактики гнойно-септических осложнений у онкохирургических больных с помощью гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Анестезиол. и реаниматол., 2001; 5: 64–7.
18. Первый объединенный конгресс "Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза", М., 29–31 мая 2002 г. Сборник материалов.

/media/infektion/03_01/18.shtml :: Thursday, 07-Aug-2003 22:42:15 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster