начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 2/N 4/2001

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

---

Лечение диастолической дисфункции левого желудочка при артериальной гипертензии: эффективность комбинированной терапии лозартаном и эналаприлом по сравнению с монотерапией лозартаном

---

А.А.Кастанаян, Н.Ю.Неласов, Н.Н.Старикова, Н.С.Долтмурзиева, Л.Г.Бабаева

Кафедра внутренних болезней №2 Ростовского государственного медицинского университета

---

Резюме
Актуальность. Согласно эпидемиологическим исследованиям, у 20–40% больных с хронической сердечной недостаточностью (СН) диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ) является основным патогенетическим механизмом, однако общепринятые схемы ее лечения осутствуют.
Целью исследования являлось сравнение эффективности лечения ДД ЛЖ у больных с артериальной гипертензией при применении комбинированной терапии антагонистом ангиотензиновых рецепторов I типа (ААТ₁) лозартаном и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприлом и монотерапии лозартаном.
Материалы и методы. 64 пациента с артериальной гипертензией II–III степени, которые имели увеличение массы миокарда, наличие ДД I типа и отсутствие нарушения систолической функции ЛЖ, были рандомизированы в две группы: 34 пациента в 1-ю группу для монотерапии лозартаном калия (50 мг в день) и 30 пациентов во 2-й группу для комбинированной терапии лозартаном калия и эналаприлом малеатом (25 мг и 5 мг соответственно). До и после лечения (16 нед) исследовались морфометрические и функциональные показатели ЛЖ с использованием одно- и двухмерной эхокардиографии, обычного спектрального и тканевого допплеровского режимов. Для количественной оценки диастолической функции ЛЖ использовали формулу определения давления в левом предсердии: ДЛП=1,3Е/Em+1,2, где Em – скорость раннего диастолического движения латерального края кольца митрального клапана, зарегистрированная с помощью тканевого спектрального допплера.
Результаты. До лечения обе группы по уровню АД и морфофункциональным показателям ЛЖ существенно не отличались. Применение обоих режимов терапии сопровождалось одинаковым умеренным гипотензивным эффектом, однако комбинированная терапия оказывала более выраженное положительное влияние на показатели морфометрии и диастолической функции ЛЖ. Так, увеличение соотношения E/А отмечалось у 30 (88,2%) из 34 пациентов 1-й группы и 28 (93,3%) из 30 пациентов 2-й группы, время изоволюметрического расслабления уменьшилось у 27 (79,41%) и 25 (83,3%), ДЛП на 1,7±0,6 и 3,7±1,0 мм рт. ст. соответственно.
Патогенетическими механизмами синергизма комбинированной терапии являются достижение более полной блокады РАС, а также сочетание присущей ИАПФ активации брадикинина и вызванной блокадой АТ₁-рецепторов контрактивацией АТ₂-рецепторов, сопровождающейся антитрофическим эффектом.
Выводы
1. В относительно небольших дозах (50 мг) лозартан обладает умеренным гипотензивным эффектом, способностью уменьшать патологическое ремоделирование и улучшать диастолическую функцию ЛЖ.
2. Замена половины дозы лозартана на эквивалентную по гипотензивному действию дозу эналаприла оказывает дополнительное нормализующее действие как на показатели диастолической функции, так и морфометрии ЛЖ без существенного увеличения гипотензивного эффекта.
Summary
Topicality: Epidemiological surveys show that diastolic dysfunction (DD) of the left ventricle (LV) is a main pathogenetic mechanism in 20-40% of patients with chronic heart failure; however, there are no routine treatment regimens.
Aim: To study the efficiency of combined therapy with angiotensin I blocker losartan and the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor enalapril versus losartan monotherapy in the treatment of LVDD.
Material and Methods: Sixty four patients with Stages II-III hypertension who were obese and had first-degree DD and normal LV systolic function were randomized into 2 groups: 1) 34 patients to receive potassium losartan (50 mg daily) alone and 2) 30 patients to take combined therapy with potassium losartan, 25 mg, and enalapril maleate, 5 mg. Before and 16 weeks after treatment, LV morphometric and functional parameters were evaluated by using one- and two-dimensional echocardiography, routine Doppler spectral and tissue studies. To estimate LV diastolic function, the authors used the formula for measuring left atrial pressure (LAP): LAP = 1,3E/Em+1,2, where Em is the velocity of early diastolic movement of the lateral edge of the mitral valvular ring, recorded by Doppler spectral tissue study.
Results: Prior to therapy, both groups did not greatly differ in blood pressures and LV morphofunctional parameter. The two treatment regimens showed an equal moderate antihypertensive effect; however; the combined therapy produced a more beneficial effect on LV morphometry and diastolic function. Thus, higher E/A ratios were noted in 30 (88.2%) of the 34 patients in Group 1 and in 28 (93.3%) of the 30 patients in Group 2, the time of isovolumetric relaxation decreased in 27 (79.41%) and 25 (83.3%) patients, respectively. LAP lowered by 1.7±0.6 and 3.7±1.0 mm Hg, respectively.
A more complete renin-angiotensin system blockade and a combination of intrinsic ACE inhibitor-induced activation of bradykinin and angiotensin I blockade-caused angiotensin II contra-activation followed by antitrophic effects are pathogenetic mechanisms of combined therapy synergism.
Conclusions:
1. Losartan given in relatively small doses (50 mg) has a moderate antihypertensive effect and is able to alleviate the pathological remodelling of LV and to improve its diastolic function.
2. Substitution of half the dose of losartan for the dose of enalopril, which is equivalent to an antihypertensive effect, produces an additional normalizing action on both LV diastolic function and morphometry without substantially enhancing antihypertensive effects.

   Хроническая сердечная недостаточность (СН) – одна их основных причин смерти во всем мире. Согласно эпидемиологическим исследованиям, у 20–40% больных с СН, особенно у лиц пожилого возраста с артериальной гипертензией, отсутствует систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ), что позволяет считать диастолическую дисфункцию (ДД) основным патогенетическим механизмом [1, 2]. Хотя прогноз при изолированной диастолической СН лучше, чем при систолической, раннее распознавание ДД и ее лечение целесообразно для торможения прогрессирования СН. В настоящее время нет общепризнанных схем лечения диастолической СН, которое носит в основном эмпирический характер, при этом наилучшие результаты дает коррекция не самой ДД, а причинных и усугубляющих ее течение факторов. Целями лечения при диастолической СН являются нормализация сердечного ритма, устранение ишемии, обратное развитие гипертрофии ЛЖ, а также снижение АД и давления наполнения ЛЖ без одновременного уменьшения сердечного выброса [3]. Так, лечение артериальной гипертензии, особенно сопровождающееся регрессом гипертрофии ЛЖ, почти всегда приводит к нормализации наполнения желудочков, хотя влияние этого эффекта на прогноз СН не доказано [4]. Согласно рекомендациям Американской коллегии, при СН с сохраненной систолической функцией ЛЖ должны назначаться нитраты и диуретики. В то же время считается, что применение антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов ангиотензиновых рецепторов I типа (ААТ₁) также может быть полезным [5].
   Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет главную роль в патогенезе СН, а подавление ее активности ИАПФ является краеугольным камнем терапии, в том числе при ДД [6].
   Тем не менее, несмотря на применение ИАПФ, СН может прогрессировать, что связано с продукцией ангиотензина II альтернативными путями и продолжающейся стимуляцией ангиотензиновых рецепторов. Применение ААТ₁ в комбинации с ИАПФ теоретически оправдано из-за возможности достижения более полной блокады РАС. Результаты исследования RESOLVD и многочисленных небольших исследований показали эффективность комбинированной терапии по обратному развитию клинической симптоматики и ремоделирования ЛЖ.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп

   Недавно опубликованные результаты широкомасштабного плацебо-контролируемого исследования Val-HeFT впервые показали, что ААТ₁ валсартан как в виде монотерапии, так и в сочетании с ИАПФ каптоприлом улучшает прогноз СН по сравнению с плацебо [7]. Другие исследования, сравнивающие эффективность комбинированной терапии и монотерапии ИАПФ, CHARM и VALIANT, еще не закончены [8, 9].
   Большинство исследований эффективности лечения СН ААТ₁ как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ касаются пациентов с систолической, а не ДД ЛЖ, эффективность лечения которой этими препаратами в настоящее время не доказана. Упоминавшееся исследование CHARM, вероятно, позволит решить эту проблему.
   В исследовании сравнивалась эффективность лечения ДД ЛЖ у больных с артериальной гипертензией при применении комбинированной терапии ААТ₁ лозартаном и ИАПФ эналаприлом и монотерапии лозартаном.   

Материалы и методы
   Дизайн исследования. Исследование рандомизированное, открытое, когортное. Для исследования отбирались пациенты, находившиеся на лечении в клинике Ростовского государственного университета и Дорожной больницы СКЖД и отвечавшие следующим критериям:
   1. Наличие артериальной гипертензии II–III степени по классификации ISH-WHO (1999 г.).
   2. Наличие клинических проявлений СН, соответствующих I–II функциональному классу – ФК (NYHA).
   3. Отсутствие данных о перенесенном инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения, наличии клапанного порока сердца, сахарного диабета и почечной недостаточности.
   4. Отсутствие терапии эналоприлом или лозартаном непосредственно перед началом исследования.
   Всем больным, отобранным для исследования, для определения степени тяжести артериальной гипертензии проводили амбулаторное суточное мониторирование АД (СМ АД), а также ультразвуковое исследование сердца для оценки морфометрии и функции ЛЖ. Окончательно оставлены для исследования только 64 пациентов, которые одновременно имели три следующих признака: увеличение массы миокарда ЛЖ (индекс массы более 110 г/м² у женщин и более 130 г/м² у мужчин), наличие ДД ЛЖ (у всех Е/А<1, что соответствовало ДД I типа, ДД II и III типов не было выявлено) и отсутствие выраженного нарушения систолической функции ЛЖ (EF>45%). В течение 5 дней пациенты не получали гипотензивной терапии, после чего были последовательно рандомизированы в две группы: 34 пациента в 1-ю группу для монотерапии лозартаном калия (козаар, фирма "Merck Sharp & Dohme") и 30 пациентов во 2-ю группу для комбинированной терапии лозартаном калия и эналаприлом малеатом (ренитек, фирма "Merck Sharp & Dohme"). Характеристика пациентов
   1-й и 2-й групп представлена в табл. 1.
   Выбор дозы. Целью терапии было не столько достижение оптимального уровня АД, сколько изучение влияния препаратов на показатели морфометрии и диастолической функции ЛЖ, поэтому лечение проводили без титрования суточной дозы: в 1-й группе монотерапия лозартаном в фиксированной дозе 50 мг в день, а во 2-й группе комбинированная терапия лозартаном и эналаприлом – 25 мг и 5 мг соответственно. Учитывая, что гипотензивный эффект 50 мг лозартана эквивалентен 10 мг эналаприла [10], можно утверждать, что пациенты обеих групп получали примерно одинаковую по мощности гипотензивную терапию. Лечение в обеих группах проводили в течение 16 нед, после чего повторно исследовали морфометрические и функциональные показатели ЛЖ и проводили СМ АД.
Таблица 2. Изменение уровня АД под влиянием 16-недельного курса монотерапии лозартаном и комбинированной терапии лозартаном и налоприлом (по данным СМАД, M±m)

   Методы исследования. Для определения степени тяжести артериальной гипертензии проводили СМ АД с помощью системы СМ АД и ЭКГ фирмы "MedExel", США. Определяли средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД.
   Эхокардиографическое исследование осуществляли на ультразвуковом сканере Aspen ("Siemens-Acuson", США) датчиком 2–4 МГц с использованием одно- и двухмерной эхокардиографии, обычного спектрального и тканевого допплеровского режимов. Рассчитывали усредненные показатели трех сердечных циклов на выдохе. Для морфометрической характеристики ЛЖ в основном использовали индексированные показатели, рассчитанные на площадь тела пациента: индекс диастолического объема (ИДО, мл/м²), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм), толщина задней стенки (ТЗС, мм), относительная толщина стенки (ОТС, мм), масса миокарда (ММ, г), индекс массы миокарда (ИМ, г/м²). Для количественной оценки диастолической функции ЛЖ использовали показатели трансмитрального кровотока при исследовании в импульсном допплеровском режиме: скорости раннего (E, м/с) и позднего (А, м/с) диастолического наполнения ЛЖ и их отношение (Е/А), а также время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IRT, с). Показателями ДД ЛЖ I типа, рассматриваемого как "гипертрофический", считали увеличение IRT больше 0,07 с и снижение соотношения Е/А меньше 1,0. В последнее время большой интерес вызывает изучение возможностей применения методики тканевой допплерографии для количественной оценки ДД ЛЖ [11, 12]. Для этой цели мы использовали предложенную S.Nagueh и соавт. [13] в 1997 г. формулу определения давления в левом предсердии, которая имеет высокую корреляцию с показателями, полученными инвазивными методами (r>0,8): ДЛП=1,3Е/Em+1,2 (где ДЛП – давление в левом предсердии, Е – скорость раннего наполнения левого желудочка, Em – скорость раннего диастолического движения латерального края кольца митрального клапана, зарегистрированная с помощью тканевого спектрального допплера). На рисунке показаны: а) как выполнялась тканевая допплерография, б) график изменения скорости движения кольца митрального клапана, зарегистрированный на протяжении одного сердечного цикла.
   Обработка фактического материала. Систематизацию и статистическую обработку материала выполняли с помощью программного пакета электронных таблиц Microsoft EXCELL, статистические расчеты – с применением пакета Microsoft STATISTICA, а также программы StatView 5.0 (Abacus Concepts, Berkeley, США).

Результаты исследования
   По уровню АД до начала лечения обе группы не имели достоверных отличий. После 16-недельной терапии (табл. 2) оба режима показали примерно одинаковую эффективность по степени снижения АД. В 1-й группе удалось снизить АД до уровня Ј 140/90 мм рт. ст. у 22 (64,7%) человек из 34, во 2-й группе – у 21 (70%) из 30, р>0,05. Монотерапия лозартаном снизила АД в среднем на 16,8/9,3 мм рт. ст., комбинированная терапия лозартаном и эналаприлом – на 18,4/10,2 мм рт. ст. Оба режима показали хорошую переносимость, исключения пациентов из исследования из-за побочных эффектов не было.
   Изменение показателей морфометрии, а также диастолической и систолической функции ЛЖ под влиянием обоих режимов терапии представлено в табл. 3. До лечения в обеих группах морфофункциональные показатели ЛЖ существенно не отличались. После 16 нед лечения как лозартаном, так и лозартаном в комбинации с эналоприлом происходило недостоверное уменьшение индексированных показателей диастолического диаметра и диастолического объема ЛЖ (различия между группами также не достоверны). В обеих группах определялось достоверное уменьшение ОТС ЛЖ (р<0,05 в обеих группах) и ИМ ЛЖ (р<0,05 в обеих группах), при этом оба показателя были значительно ниже в группе, получавших комбинированную терапию, чем в группе леченных только лозартаном (р=0,01). Индивидуальный анализ результатов показал, что снижение ИМ произошло у 32 из 34 обследуемых 1-й группы и у всех 30 обследуемых 2-й группы. При этом корреляции между степенью снижения АД и ИМ ЛЖ не было выявлено.
   В ходе проводимого исследования выявлено, что применение обоих режимов терапии сопровождалось однонаправленным положительным влиянием на показатели диастолической функции ЛЖ, при этом более выраженным при комбинированной терапии. Так, увеличение соотношения E/А отмечалось у 30 (88,2%) из 34 пациентов 1-й группы и 28 (93,3%) из 30 пациентов 2-й группы, время изоволюметрического расслабления уменьшилось у 27 (79,41%) и 25 (83,3%) соответственно. При обоих режимах терапии наиболее выраженным было достоверное увеличение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (с 0,68±0,03 до 0,77±0,05 и с 0,70±0,05 до 0,83±0,05 соответственно, р<0,05 в обеих группах) при практически неизменной величине скорости наполнения в систолу предсердий. Нормализация соотношения Е/А сопровождалась достоверным снижением времени изоволюметрического расслабления ЛЖ в обеих группах (с 0,098±0,004 до 0,087±0,005 и с 0,091±0,004 до 0,078±0,05 соответственно, р<0,05 в обеих группах).
   Сравниваемые группы по показателям ДЛП до лечения практически не различались (10,9±0,6 и 11,4±0,6 мм рт. ст., р>0,05). Изучение влияния различных режимов терапии на уровень давления в левом предсердии проводили только у тех пациентов, у которых оно было повышено (>12 мм рт. ст.) до лечения: у 12 (35,3%) из 34 пациентов 1-й группы и у 10 (33,3%) из 30 2-й группы. Изменения ДЛП после лечения отмечены в обеих группах, однако более выраженными они были после комбинированной терапии. Так, если у пациентов 1-й группы среднее ДЛП снизилось с 15,9±0,5 до 13,5±0,6 мм рт. ст. (на 15%, р<0,05), то у пациентов 2-й группы – с 15,2±0,6 до 11,9±0,8 мм рт. ст. (на 22%, р<0,05). Различия обнаружены и в степени снижения уровня ДЛП под влиянием сравниваемых режимов терапии: если в 1-й группе ДЛП снизилось в среднем на 1,7±0,6 мм рт. ст., то во 2-й группе – на 3,7±1,0 мм рт. ст. Эти различия были на грани достоверности (р=0,07). Таким образом, результаты исследования позволяют четко проследить более выраженный положительный эффект комбинации лозартана с эналаприлом по сравнению с монотерапией лозартаном как на морфометрические показатели, так и на показатели диастолической функции ЛЖ.   

Обсуждение результатов
   Большинство результатов экспериментальных и клинических исследований последних лет позволяют сделать вывод, что лозартан способен уменьшать степень гипертрофии ЛЖ, независимо от выраженности гипотензивного эффекта [14].
   Краткосрочные небольшие сравнительные исследования показали, что при лечении систолической сердечной недостаточности лозартан сопоставим с эналаприлом по возможности вызывать обратное развитие клинической симптоматики и ремоделирования ЛЖ, обладая при этом лучшей переносимостью [15, 16].
   Однако имеются сообщения, что терапия лозартаном приводит к увеличению ММ ЛЖ [17], а антигипертензивный профиль лозартана в дозе 50 мг не отличается от плацебо [18].
   Возможно, неоднозначная оценка эффективности лозартана связана с большим диапазоном дозы препарата, используемой в различных исследованиях – от 50 до 175 мг в сутки. Результаты нашего исследования показали, что в относительно небольших дозах (50 мг) лозартан обладает умеренным гипотензивным эффектом, способностью уменьшать патологическое ремоделирование и улучшать диастолическую функцию ЛЖ.
   У всех обследованных нами больных был I, гипертрофический, тип ДД и уменьшение ее проявлений, вероятно, связано со снижением ММ ЛЖ. Оценку степени ДД проводили, согласно общепринятым критериям, по показателям трансмитрального кровотока при исследовании в импульсном допплеровском режиме, однако применение методики спектральной тканевой допплерографии для определения скорости движения клапана и расчета ДЛП позволило выделить среди больных с гипертрофическим типом ДД подгруппы больных с более выраженными нарушениями, у которых при наличии E/A<1 было повышено ДЛП. У этих больных, по степени ДД занимавших промежуточное положение между гипертрофическим и псевдонормальным типом, применение лозартана приводило к снижению ДПЛ, что указывает на возможность его использования для лечения СН более высоких ФК.
   Имеющийся опыт применения сочетания лозартана с ИАПФ – эналаприлом [14, 19], каптоприлом [20] и лизиноприлом [21] – подтверждает, что комбинированная терапия ИАПФ и ААТ1 безопасна, дает умеренный дополнительный гипотензивный эффект и более эффективно способствует обратному развитию ремоделирования ЛЖ. В проведенном нами исследовании замена половины дозы лозартана на эквивалентную дозу эналаприла оказала дополнительное нормализующее действие как на показатели диастолической функции, так и морфометрии ЛЖ. При этом существенного дополнительного гипотензивного эффекта отмечено не было. Выбор фиксированных доз лозартана и эналаприла в группе комбинированной терапии проведен нами с расчетом на эквивалентность суммарного гипотензивного эффекта по сравнению с дозой лозартана в группе монотерапии, чтобы исключить влияние дополнительного снижения АД на показатели диастолической функции и показать, что сочетание ИАПФ и ААТ1 в малых дозах благодаря их синергизму по подавлению ангиотензина II может оказаться более эффективным, чем каждый из препаратов в отдельности в больших дозах. Патогенетическими механизмами синергизма комбинированной терапии являются достижение более полной блокады РАС, а также сочетание присущей ИАПФ активации брадикинина и вызванной блокадой АТ₁-рецепторов контрактивацией АТ₂-рецепторов, сопровождающейся антитрофическим эффектом.   

Выводы
   1. В относительно небольших дозах (50 мг) лозартан обладает умеренным гипотензивным эффектом, способностью уменьшать патологическое ремоделирование и улучшать диастолическую функцию ЛЖ.
   2. Замена половины дозы лозартана на эквивалентную по гипотензивному действию дозу эналаприла оказывает дополнительное нормализующее действие как на показатели диастолической функции, так и морфометрии ЛЖ без существенного увеличения гипотензивного эффекта.   

/media/heart/01_04/160.shtml :: Wednesday, 03-Oct-2001 21:01:52 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster