Бета-блокаторы в клинической практике
Г.П. Арутюнов, А.К. Рылова
Кафедра пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, Москва
Резюме
По
данным рабочей группы Общества по изучению
сердечной недостаточности (СН) регулярная
коррекция симптомов СН требуется более 10%
людей от всей популяции, достигших 75-летнего
возраста, более 45% пациентов, перенесших
инфаркт миокарда, 46% людей с
неконтролируемой артериальной
гипертензией.
Крупные
контролируемые исследования эффективности
b-блокаторов
при СН были предприняты уже в начале 90-х
годов (исследование по применению
метопролола при дилатационной
кардиомиопатии). Важнейшими исследованиями,
подтвердившими правильность теоретических
предпосылок о необходимости лечения СН b-блокаторами,
стали исследования CIBIS и CIBIS-II.
Исследование
MERIT-HF поставило окончательную точку в 25-летнем
споре: лечить или не лечить больных с СН b-блокаторами?
Результаты этого исследования показали,
что липофильный b1-блокатор метопролол
снижает не только частоту внезапной смерти
при СН, но и частоту смерти от прогрессии СН.
Лечение метопрололом не сопровождается
значимыми побочными эффектами. При лечении
метопрололом снижается риск и сокращаются
сроки госпитализаций.
According to the data of the working group of the Heart
Failure (HF) Society, regular correction of HF symptoms is required by over 10%
of the whole population aged 75 years, over 45% patients with prior myocardial
infarction, and 46% of those with uncontrolled essential hypertension.
Large-scale controlled studies were undertaken to evaluate the
efficacy of
b-blockers
in FH just in the early 1990s (a study using methoprolol in dilated
cardiomyopathy). The CIBIS and CIBIS-II became the most importance studies that
confirmed the assumptions that FH should be treated with b-blockers.
The MERIT-HF study put a final point in the 25-year dispute:
should HF patients be or not be treated with b-blockers?
This study indicated that the lipophilic b1-blocker methoprolol reduced not only
sudden FH-related death rates, but progressive FH-related ones. Methprolol
treatment causes no significant side effects. It reduces the risk and hospital
stay time.
Н
а конгрессе,
прошедшем в Гетеборге в 1999 г., рабочей
группой Общества по изучению сердечной
недостаточности (СН) были оглашены
результаты анализа эпидемиологической
картины в странах Европы. Оказалось, что
регулярная коррекция симптомов СН
требуется более 10% людей от всей популяции,
достигших 75-летнего возраста (средняя
продолжительность жизни в странах Западной
Европы более 75 лет), более 45% пациентов,
перенесших инфаркт миокарда (примерно 250 000
пациентов, или 4 . 106 стандартного
работоспособного населения
стран Западной Европы), 46% людей с
неконтролируемой артериальной
гипертензией (примерно, 25 . 106 населения).
Рабочая группа
также отметила, что на протяжении последних
5 лет неуклонно растет показатель удельного
числа госпитализированных с симптомами СН.
В настоящее время этот показатель
составляет 2,1% от всех госпитализаций.
Ежегодный рост
числа больных с симптомами СН (более 5%) в
странах третьего мира, вставших на путь
индустриализации, стал подтверждением
общемировой тенденции.
Медицинское
сообщество вынуждено констатировать, что
неуклонный рост числа пациентов с СН
происходит на фоне принципиально не
изменившегося за последние 10 лет прогноза
относительно жизни (средняя
продолжительность жизни от момента
установления диагноза составила в 1998 г. 1,7
года для мужчин и 3,2 года для женщин).
Таким образом,
прогрессирующее постарение населения,
увеличение числа лиц, переживших инфаркт
миокарда, значительное число пациентов с
неадекватным контролем артериальной
гипертензии делают проблему оптимизации
лечения СН важнейшей в современной
кардиологии.
В основе новейших
схем лечения СН лежат теории, объясняющие
ее патогенез.
Общепринятой
теорией патогенеза СН стала в 90-х годах ХХ
века нейрогормональная теория. Эта теория
основана на представлении о чрезмерной
активации при СН нейрогормональных систем
– ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС)
и симпатико-адреналовой (САС). Три основных
гормона (ангиотензин II, альдостерон и
норадреналин), продуцируемые этими
системами, ответственны за неуклонную гиперплазию
и пролиферацию кардиомиоцитов, нарушение
синтеза коллагена и избыточную продукцию
стромы. Именно эти патофизиологические
процессы приводят к ремоделированию
миокарда и сосудов, развитию
гибернирующего миокарда. Возникающая на
этом фоне систолическая и диастолическая
дисфункции левого желудочка в свою очередь
потенцируют повышение активности РААС и
САС, тем самым замыкая патологический круг
и поддерживая высокий потенциал
повреждения миокарда и фатальных аритмий.
Важнейшая роль в этом патологическом
процессе принадлежит повышенному уровню
норадреналина, обусловливающему: 1)
дисфункцию, некроз и апоптоз
кардиомиоцитов; 2) гипертрофию миокарда; 3)
увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)
и, следовательно, укорочение диастолы; 4)
рецидивирующую ишемию
миокарда; 5) нарушения ритма (в том числе
фатальные); 6) изменение чувствительности и
количества активных бета-рецепторов в
миокарде.
Ярким
подтверждением роли норадреналина в
развитии СН является закономерность,
выявленная J.Cohn в 1984 г. Оказалось, что при
повышении уровня норадреналина в крови с 600
пг/мл до 900 пг/мл общая смертность больных с
СН возрастает в 2,3 раза. Избыточный уровень
норадреналина обусловливает значительную
перестройку рецепторного аппарата
миокарда. Так, количество b1-рецепторов
существенно уменьшается. Этот процесс
называется "down regulation". Он происходит
вследствие того, что рецепторы связаны с
молекулами норадреналина. При этом
развивается пародоксальная ситуация: на
фоне избытка норадреналина падает
сократительная функция миокарда. Этот
процесс поддерживает значительно
укороченная диастола, нарушающая механизм
F-S.
Таким образом,
уменьшение ЧСС, удлинение диастолы и
снижение повышенной активности
норадреналина становится насущной задачей
врача.
К сожалению, еще в
начале 90-х годов ХХ века отношение к b-блокаторам
было основано на представлении о них, как о
препаратах, в первую очередь снижающих
сократительную способность миокарда, а
потому СН являлась противопоказанием к их
назначению. Формированию этого мнения во
многом способствовал анализ клинического
состояния пациентов сразу же после начала
терапии b-блокаторами.
Именно в этот период блокада
незначительного числа сохранивших свою
активность b1-рецепторов приводит к
снижению инотропной функции миокарда, а
блокада b2-рецепторов – к периферической
вазодилатации, что значительно ухудшает
самочувствие пациентов. Однако уже через
несколько недель клиническая картина
разительно меняется: достоверно нарастают
ударный объем и толерантность к физической
нагрузке.
Долгий и трудный
опыт терапии больных СН b-блокаторами
позволил разработать жесткие
методологические требования к ней:
- нельзя начинать
терапию b-блокаторами
при исходно нестабильном состоянии
пациента (все случаи, требующие
внутривенного введения мочегонных
препаратов и средств с инотропным
действием, являются противопоказанными для
начала терапии b-блокаторами);
- наиболее сложный
период терапии b-блокаторами
– стартовый период, он занимает от 2 до 6 нед
(15-30% пациентов отмечают в этот период
значимые побочные эффекты);
- терапию следует
начинать с назначения минимальных доз b-блокаторов:
карведилол – 3,125
мг 2 раза в сутки,
бисопролол 1,25 мг 1
раз в сутки,
метопролол 5 мг 2
раза в сутки;
- дозу b-блокатора
следует титровать, повышая до максимально
возможной;
- конечной точкой
титрации должна быть либо максимальная
терапевтическая доза, либо доза, меньшая
той, при которой не удается преодолеть
стойкий побочный эффект;
- терапия b-блокаторами
осуществляется пожизненно.
Когда мы говорит о
b-блокаторах,
то должны отчетливо понимать, что этот
класс препаратов насчитывает десятки форм,
а потому нельзя говорить о классовом
эффекте b-блокаторов.
Речь должна идти только о препаратах,
отвечающих требованиям доказательной
медицины.
Крупные
контролируемые исследования были
выполнены уже в начале 90-х годов. К числу
первых исследований относится
исследование по применению метопролола у
больных с дилатационной кардиомиопатией. В
результате лечения метопрололом
комбинированная точка смерть или
необходимость трансплантации сердца
снизилась. Однако некорректность протокола
не позволила отнестись к терапии b-блокаторами
при СН как к решенному вопросу.
Важнейшим
исследованием, подтвердившим правильность
теоретических предпосылок о необходимости
лечения СН b-блокаторами,
стало исследование CIBIS.
Однако это
исследование не смогло доказать влияния
терапии бисопрололом на общую смертность. С
этой целью было спланировано и проведено
исследование CIBIS-II. В это исследование были
включены больные с СН III–IV функционального
класса (ФК) по классификации NYHA ,
находившихся на постоянной терапии
ингибиторами АПФ, мочегонными и в ряде
случаев дигоксином. В исследование
включено 2647 пациентов с СН (III ФК – 83,5%; IV ФК
– 16,5%). Ишемическая этиология СН была у 58,9%
больных.
Продолжительность наблюдения составила 1,4
года. Главные итоги этого исследования –
снижение общей смертности на 32%, снижение
риска внезапной смерти на 45%, снижение риска
госпитализации на 15%.
К середине 90-х
годов были выполнены исследования по
применению неселективного b-блокатора
карвелилола при СН.
Однако до 1997 г.
оставались не решенными следующие вопросы:
1. Каковы
возможности терапии СН b-блокаторами
у больных старше 70 лет
2. Эффективность
применения b-блокаторов
у больных с СН IV ФК.
3. Эффективность
применения b-блокаторов
для борьбы с прогрессией СН и смертностью
от нее.
В феврале 1997 г.
было начато исследование MERIT-HF (Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart failure).
Первичной целью
исследования явилось решение вопроса о
влиянии липофильного b-блокатора
метопролола на общую смертность, вторичной
– оценка влияния метопролола на
комбинированную точку: все случаи смерти +
все случаи госпитализаций.
В исследование
включено 3991 пациентов (2001 пациент получал
плацебо) в возрасте до 60 лет, 60–69 лет и
старше 70 лет в соотношении 1:1,2:1. Средний
возраст пациентов 63,9 лет. Соотношение числа
пациентов с ишемическим и неишемическим
генезом СН было 2:1. Число пациентов с СН II, III
и IV ФК составило соответственно в группе
метопролола 811, 1110 и 69, в группе плацебо – 689,
825 и 1100. Фракция выброса равнялась 28% в обеих
группах.
Таким образом,
ведущими характеристиками пациентов были:
низкая фракция выброса, пожилой возраст,
перенесенный инфаркт миокарда, умеренная
или средней тяжести СН. Аналогичные
признаки имеются примерно у 70% больных,
наблюдаемых практическими врачами.
Продолжительность
исследования составила 36 мес.
Важно подчеркнуть,
что в этом исследовании 8 нед были отведены
на титрацию дозы препарата, которая
осуществлялась в пошаговом режиме, начиная
с дозы 12,5 мг (макисмальная доза 200 мг).
Средняя достигнутая доза метопролола
составила 159 мг.
В ходе наблюдения
умерли в группе лечения 145 пациентов, в
группе плацебо – 217 пациентов.
Таким образом,
основная цель исследования была достигнута.
Метопролол достоверно (на 38%) снижал риск
летального исхода у больных с СН.
Ведущей причиной
летальных исходов у больных с СН II и III ФК
была внезапная смерть. Больные с СН IV ФК
чаще умирали от прогрессии СН. И хотя
исследование не было предназначено для
анализа причин летальных исходов, можно
констатировать, что метопролол снижает не
только частоту внезапной смерти, но и
частоту смерти от прогрессии СН. Метопролол
обладает протекторными свойствами в
отношении летальных исходов у больных с СН (риск
внезапной смерти снижался на 41%, риск смерти
от прогрессии СН – на 49%).
Особенно важно
для практического здравоохранения то, что
лечение метопрололом не сопровождается
значимыми побочными эффектами. Количество
побочных эффектов в группе метопролола
составило 13,9%, а в группе плацебо – 15,3%.
Анализ течения СН
позволил впервые говорить о клинико-социальном
эффекте лечения метопрололом. Так, на фоне
достоверного снижения риска
госпитализации (на 35%) произошло сокращение
сроков госпитализации. Например, сроки
госпитализации по поводу прогрессии СН
снизились на 36%, что позволяет говорить об
экономическом значении лечения
метопрололом.
К числу важнейших
выводов исследования следует отнести: 1)
впервые получен протективный эффект у
больных с СН II ФК; 2) доказано эффективное
снижение одним препаратом как частоты
внезапной смерти, так и смерти от
прогрессии СН; 3) доказан стойкий эффект
лечения у пациентов с низкой фракцией
выброса.
Клиническое
значение этого исследования заключается в
первую очередь в том, что оно поставило
окончательную точку в 25-летнем споре:
лечить или не лечить больных с СН b-блокаторами?
Установлено, что липофильный b1-блокатор
метопролол - новый стандарт в лечении СН с
точки зрения доказательной медицины.
|
/media/heart/01_02/92.shtml :: Sunday, 29-Jul-2001 20:14:42 MSD
