начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 02/N 2/2001

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

---

Эналаприл против Карведилола Сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью (ЭКСТАЗ)

---

Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, А.А.Скворцов, Ф.Т.Агеев, А.Г.Овчинников, Г.Н. Литонова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, РК НПК Минздрава РФ

---

Резюме
   Исследованы безопасность и эффективность терапии неселективным бета-блокатором карведилолом в прямом сопоставлении с иАПФ эналаприлом и их комбинации у больных ХСН II–III ФК (NYHA), находящихся на стандартной терапии диуретиками и сердечными гликозидами.
   Показано, что терапия карведилолом эффективна и безопасна у больных с умеренной и тяжелой ХСН. Терапия карведилолом и комбинация карведилола и эналаприла улучшает основные параметры вариабельности ритма сердца без взаимосвязи с изменением активности нейрогормональных систем.
   Наиболее оптимальным режимом терапии больных с умеренной и тяжелой ХСН является комбинированное применение карведилола и ИАПФ эналаприла.

   The safety and efficiency of the therapy with the nonselective b-blocker carvedilol were compared in direct relation to the ACE inhibitor enalapril and their combination in patients with NYHA functional calluses II-III chronic heart failure (CHF) who were on conventional therapy with diuretics and cardiac glycosides.
   Carvedilol therapy was shown to be effective and safe in moderate and severe CHF. Therapy with carvedilol alone and in combination with enalapril improves basic parameters of cardiac rhythm variability without any association with changes in the activity of neurohumoral systems.
   The combined use of carvedilol and the ACE inhibitor enalapril is the most optimum treatment regimen in patients with moderate and severe CHF.

Нейрогормональная модель патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) появилась в конце 60-х годов прошлого века, однако особое развитие она получила в 80–90-е годы в связи с появлением в клинической практике ингибиторов АПФ. Согласно данной концепции, гиперактивация двух основных компонентов прессорного звена системы нейрогормональной регуляции (НГР) – симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) играет ключевую роль в развитии ХСН [1–6]. В этой связи модулирование активности этих двух систем было признано определяющим в лечении больных с СН.
   Ингибиторы АПФ на сегодняшний день считаются классическим нейромодулирующим агентом, "золотым стандартом", "краеугольным камнем" (Braunwald E., 1991) лечения больных с СН, способным достоверно увеличивать продолжительность жизни [7, 8]. С 1997 г. они рекомендованы к применению в качестве препаратов первого выбора Европейским обществом кардиологов [9].
   После завершения таких иcследований, как CIBIS II, MERIT-HF, US Carvedilol Trial и COPERNICUS [10–13], b-блокаторы стали мощным дополнением к стандартной "тройной" терапии сердечными гликозидами, мочегонными и ингибиторами АПФ у больных с ХСН. Признание b-блокаторов, терапевтических агентов с отрицательным инотропным действием в качестве одного из основных средств лечения больных с СН, значительно изменило наше представление о патогенезе и подходах к терапии больных с этой тяжелой патологией.
   Карведилол был первым b-блокатором, рекомендованным к применению при ХСН. Уникальность данного терапевтического агента заключается в том, что он является не только неселективным b-блокатором, но и обладает дополнительными положительными свойствами, которые имеют важное значение у больных с ХСН – вазодилатацицией (вследствие a-блокады) и выраженным антиоксидантным эффектом [14]. Более того, являясь ярким нейромодулирующим агентом, в силу своего механизма действия он способен влиять не только на активность САС, но и аналогичное действие оказывать на РААС [15].
   Тем не менее на сегодняшний день применение b-адреноблокаторов у больных с ХСН рекомендовано лишь в комбинации с ингибитором АПФ, "помимо" стандартной терапии. Однако в повседневной клинической практике это далеко не всегда бывает возможно и целесообразно, например при упорной синусовой тахикардии и гипотонии, когда решается вопрос, какой тип нейро-гормональной блокады предпочесть? С чего начать?
   Исходя из этого, была определена цель нашего исследования: установить эффективность и безопасность терапии неселективным b-блокатором карведилолом в прямом сопоставлении с ингибитором АПФ эналаприлом и их комбинацией у больных ХСН II–III функционального класса (ФК) по NYHA, находящихся на стандартной терапии диуретиками и сердечными гликозидами.   

Материалы и методы исследования
   Общая характеристика обследованных больных. В исследование рандомизированно было включено 60 (87%) мужчин и 9 (13%) женщин в возрасте от 20 до 75 лет со стабильным течением ХСН II–III ФК по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (NYHA). ХСН у 32 (46%) больных развилась в результате дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) и у 37 (54%) – вследствие ИБС и перенесенного инфаркта миокарда (табл. 1). Большинство пациентов имели синусовый ритм (72%), у 19 больных была зарегистрирована постоянная форма мерцательной аритмии (МА). Необходимым условием включения в исследование являлось значение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), не превышающее 40%. В исследование не включали больных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или нарушением мозгового кровообращения, имевших место последние полгода, с клинически выраженными нарушениями почечной и печеночной функции; с инсулинзависимым сахарным диабетом, гемодинамически значимыми клапанными стенозами, с неконтролируемой артериальной гипертонией (систолическое АД > 180 мм рт.ст., диастолическое АД > 110 мм рт.ст.), с синдромом слабости синусового узла или атриовентрикулярной (AV) блокадой II–III степени. В исследовании не могли принимать участие пациенты, принимавшие какие-либо иные ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (АРБ). Необходимым условием для включения больного в исследование была отмена указанных групп лекарственных препаратов минимум за 5 периодов их полувыведения, так же как и сохранение стабильного клинического состояния на протяжение 2 нед до процедуры рандомизации на фоне приема адекватных доз диуретиков и сердечных гликозидов.
   Исследование состояло из периода скрининга и стабилизации – 14 дней перед рандомизацией с предварительной отменой ингибиторов АПФ, b-блокаторов и АРБ; периода рандомизации и индивидуального подбора оптимальной дозы исследуемого препарата; периода длительного наблюдения. В результате рандомизации были сформированы 3 группы наблюдения (см. табл. 1):
   – 1-я группа – 29 больных получали эналаприл ("Энап", KRKA, Словения) в суточной дозе 2,5-20 мг в два приема.
   – 2-я группа – 20 пациентов принимали карведилол ("Дилатренд", Ф.Хоффман-Ля Рош, Швейцария) в суточной дозе 6,25–25 мг 2 раза в день.
   – 3-я группа – 20 больных получали комбинированную терапию эналоприлом (5–10 мг 2 раза в день) и карведилолом в суточной дозе 12,5–50 мг.
   Титрование дозы эналаприла начинали с 2,5 мг 2 раза в день. При условии хорошей переносимости препарата, доза двукратно увеличивали каждые последующие 2 нед до максимально переносимой. У каждого пациента титрование доз проводили индивидуально.
   Терапию карведилолом начинали с 6,25мг 2 раза в день. При хорошей переносимости препарата дозу увеличивали каждые 2 нед в 2 раза также до максимально переносимой.
   В 3-й группе больным после периода стабилизации первым назначали эналаприл по описанной выше схеме, затем проводили подбор оптимальной дозы карведилола.
   Во всех 3 группах увеличение дозы исследуемого препарата проводили под тщательным медицинским контролем. Основными критериями являлись: уровень АД и частота сердечных сокращений (ЧСС), наличие признаков гипотонии, стабильность клинических симптомов ХСН, появление побочных эффектов терапии. При возникновении гипотонии (снижение систолического АД<90 мм.рт.ст.), брадикардии (ЧСС < 50 в минуту) или проявлении других признаков непереносимости препарата больному вновь назначали предыдущую дозу, которая считалась индивидуально подобранной для данного пациента.
   В случае прогрессирования ХСН допускались прием дополнительных доз фуросемида, коррекция доз эналаприла и карведилола.
   Общая продолжительность периода наблюдения составляла 6 мес. Контрольное обследование проводили перед рандомизацией, через 3 мес лечения и в конце исследования. Методы контроля включали в себя общеклиническое обследование, холтеровское мониторирование ЭКГ, одно- и двухмерную эхокардиографию, велоэргометрию, а также исследование активности нейрогуморальных систем.

   Общеклиническое обследование предполагало оценку общего состояния, выраженности одышки, застойных явлений, величины ЧСС и АД, проведение лабораторного и биохимического анализов крови, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки.
   Исследование активности нейрогуморальных систем. Сбор крови из периферической (кубитальной) вены осуществлялся в стандартных условиях в утренние часы, при условии нахождения пациента в состоянии покоя в горизонтальном положении не менее 30 мин.
   В зависимости от характера определяемого нейрогормона кровь собирали в охлажденные силиконированные пробирки с NA2 EDTA (7% раствор, 20 мкл/мл крови) или гепарином (10 мкл/мл крови), или в чистые пробирки без антикоагулянтов. Плазму и сыворотку крови выделяли центрифугированием в холодовой центрифуге Hettich Rotixal (США) при 4⁰С (3000 об/мин). Полученные образцы плазмы и сыворотки хранили при – 700С (катехоламины с консервантом 50 мкл 5% раствора NA2S205; предсердный натрийуретический пептид), при – 40⁰С (ангиотензин II, вазопрессин), при – 200С (альдостерон) до проведения соответствующего анализа.
   Концентрацию норадреналина (НА) в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием электрохимического детектора Bio-System (США).
   Определение содержания других нейрогормонов проводили радиоиммунологическим и иммунометрическим методами с использованием соответствующих тест-систем: адьдостерона (АЛД) при помощи наборов Aldosterone Radioimmunoassay Kit (Aldoct); ангиотензина II (АII) при помощи наборов Angiotensin II Radioimmunoassay Kit фирмы Buhlmann Laboratories AG (Швейцария); предсердного натрийуретического пептида (ПНП) с помощью стандартных наборов Human radioimmunoassay system ("Amersham", Англия).
   Измерение радиоактивности проб и первичную обработку данных проводили на гамма-счетчике Clinigamma и b-счетчике Spectral фирмы LKB (Швеция). При иммунометрическом анализе использовали анализатор Amerlite Analyzer фирмы "Kodak" (США).
   Велоэргометрия. Для оценки толерантности к физической нагрузке был использован велоэргометрический тест. Исследование проводили на велоэргометре Ergometrics 900 ("Elema", Germani). После 2-минутного отдыха на велоэргометре нагрузку начинали с 30 Вт и непрерывноступенчато увеличивали каждую минуту на 10 Вт при скорости вращения 60 об/мин. Критерии прикращения пробы соответствовали общепринятым и рекомендациям ВОЗ.
   В исследование включали только тех пациентов, которые прекращали нагрузку из-за одышки и/или мышечной усталости. Пациентов, прекращавших нагрузку вследствие развития приступа стенокардии, выраженного повышения АД или возникновения опасных нарушений ритма сердца, в исследование не включали.
   Выполнение нагрузки проводили под постоянным мониторированием ЭКГ в 12 отведениях на электрокардиографе Mingograf 82 ("Simens-Elema", Германия). Каждую минуту измеряли АД и ЧСС. Рассчитывали общий объем выполненной нагрузки (в Вт) и продолжительность времени нагрузки (ВН) в секундах. Использовано программное обеспечение АО "Медитек" 1996 Astrocard.
   Холтеровское 24-часовое мониторирование ЭКГ проводили с двухканальной записью ЭКГ в отведениях V1 и V5 с использованием системы "Rozin" США. Использовано программное обеспечение АО "Медитек" 1996 Astrocard.
   При оценке вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили временной и спектральный анализы. Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R–R между синусовыми сокращениями с вычислением различных коэффициентов: NN50 (количество соседних синусовых интервалов R–R, которые различаются более чем на 50 мс); SDNN (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R–R); SDANN (стандартное отклонение от средних длительностей синусовых интервалов R–R); SDNNi (средняя для стандартных отклонений от средних значений продолжительности синусовых интервалов на всех 5-минутных участках записи ЭКГ).
   Для выявления и количественной характеристики периодических изменений частоты синусового ритма был использован спектральный анализ. Анализировали: HF (высокие частоты; мощность в этом диапазоне опосредуется колебаниями тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы); LF (низкие частоты оказывают влияние на изменение тонуса как симпатической, так и парасимпатической нервной системы, происходящие под действием механизмов регуляции сосудистого тонуса); LF/HF (соотношение симпатического и парасимпатического влияния); VLF и ULF (сверхнизкие и ультранизкие частоты); TotP (полный спектр частот, характеризующий ВРС).
   Эхокардиография. Параметры систолической и диастолической функции левых отделов сердца определяли при ультразвуковом исследовании сердца на приборе Ultramark-8 фирмы ATL (США) с датчиком 3,0 МГц. Регистрацию изображения вели в М-, В- и импульсно-волновом допплеровском режимах на видеокассету со скоростью 100 см/с с синхронной записью ЭКГ. По стандартной методике определяли переднезадний размер левого предсердия (ЛП), конечно-систолический и конечно-диастолический размеры (КСР и КДР) левого желудочка, ФВ, степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу (%DS). Анализ записей на видеопленке двухмерных изображений соответствующих сечений сердца проводили в режиме "off-line" на полуавтоматическом кардиоанализаторе "Cardio-200" фирмы "Kontron" (Швейцария). В соответствии с заложенной программой объемные и функциональные показатели левого желудочка по данным двухмерной ЭхоКГ рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона.
   Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистических программ SAS.
   Основные результаты. В результате процедуры рандомизации было сформировано 3 группы наблюдения: 1-я группа (n = 29) принимала 2,5–20 мг/сут эналаприла (средняя доза 10,7 ± 3,4 мг); 2-я группа (n = 20) больных получала 25 мг/сут карведилола (100%); 3-я (n = 20) находилась на комбинированном лечении эналаприлом в дозе 5–10 мг/сут (средняя доза 9,7 ± 1,8 мг) и карведилолом – 12,5–50 мг/сут (средняя доза 29,9 ± 13,6 мг).
   Причины выбытия и основные побочные эффекты. Из 69 больных исследование завершили 50 (72%) пациентов (табл. 2). Наибольший процент выбытия был получен в группе эналаприла – 38, тогда как в группе монотерапии карведилолом и комбинации он был существенно ниже и составил соответственно 25 и 15.
   В группе эналаприла из исследования выбыли 11 (38%) больных, из них: 2 (7%) в результате внезапной смерти, 2 (7%) из-за декомпенсации СН, 3 (10%) вследствие упорной тахикардии, потребовавшей открытого назначения b-блокаторов, 2 (7%) из-за сухого кашля, 1 (3%) после появления кожной сыпи и 1 (3%) из-за необходимости имплантации кардиостимулятора.
   В группе карведилола за 6 мес наблюдения из исследования выбыло 5 (25%) больных: 2 (10%) вследствие нарастания симптомов ХСН, 1 (5%) после развития AV-блокады II степени, 1 (5%) из-за появления кожной сыпи и у 1 (5%) пациента возникла необходимость проведения операции аортокоронарного шунтирования.
   Наименьшее количество больных (3 или 15%) было выведено из исследования в группе комбинированного лечения карведилолом и эналаприлом: 2 (10%) из-за декомпенсации СН и 1 (5%) вследствие развития AV-блокады II степени.
   Таким образом, в окончательный анализ вошло 50 пациентов, завершивших весь период наблюдения.
   Изменение ФК ХСН, сократимости миокарда, объемов левого желудочка и времени нагрузки у больных ХСН при терапии эналаприлом, карведилолом и их комбинацией за период наблюдения. За время наблюдения во всех 3 группах больных имелось достоверное улучшение ФК СН, особенно при комбинированном применении карведилола и эналаприла к моменту завершения исследования снижение ФК NYHA составило 21% от исходного. Следует также отметить факт более выраженной положительной динамики ФК в группе монотерапии карведилолом (15%; р < 0,01) в сравнении с пациентами, принимавшими эналаприл (11%; p < 0,05), через 6 мес терапии (табл. 3).
   Изменение ФК ХСН сопровождалось достоверным приростом времени нагрузки также во всех 3 группах больных. Особенно значимо данный показатель улучшался в группе комбинированного лечения – на 50% через 3 мес и вдвое к концу периода наблюдения (р < 0,001). Несколько неожиданным оказался практически равный прирост времени нагрузки в обеих группах монотерапии: 40 и 51% в группе эналаприла против 29 и 50% в группе карведилола соответственно через 3 и 6 мес лечения (р < 0,01).
   Учитывая столь положительное влияние всех типов лечения на толерантность обследованных больных ХСН к физической нагрузке, оправданным ожидался столь же значимый эффект проводимой терапии и на сократительную способность миокарда. Тем не менее только в группе монотерапии эналаприлом увеличение ФВ ЛЖ было достоверным (р < 0,05) и максимальным (10% в сравнении с исходным). В остальных группах больных данный показатель имел лишь тенденцию к улучшению. Каких-либо существенных изменений в объемах ЛЖ также получено не было, хотя в группе карведилола и комбинации карведилола с эналаприлом наблюдалось уменьшение средних значений КДО и КСО к концу периода наблюдения.
   Изменение концентрации нейрогормонов. Результаты исследования нейрогормонального профиля представлены в табл. 4. Исходно средние концентрации всех исследованных нейрогормонов были значительно выше нормы, что отражает тяжесть обследованного контингента больных ХСН. Следует отметить, что по уровню содержания АЛД, AII, ПНП и НА все 3 исследуемые группы не имели различий. Влияние на данные нейрогормоны было однонаправленным и практически равнозначным как при монотерапии эналаприлом и карведилолом, так и при их комбинации: во всех 3 группах, начиная с 3 мес терапии, установлено высокодостоверное и существенное снижение средних значений уровня нейрогормонов с достижением максимума эффекта к концу периода наблюдения. Соответственно сформированным группам (эналаприл, карведилол, их комбинация) через 6 мес лечения средние концентрации АII снизились на 43, 37 и 44%; АЛД – на 46, 48, 46%; ПНП – на 43, 40, 23% и НА - на 63, 55, 65% (везде p < 0,001).
   Влияние на ЧСС и состояние вегетативной нервной системы. Для оценки состояния вегетативной нервной системы применялся метод 24-холтеровского мониторирования ЭКГ с анализом суточной вариабельности ритма. Максимальное влияние на ЧСС за сутки регистрировалось при терапии карведилолом и эналаприлом (с 82, 7 ± 13,3 до 70,3 ± 7,9; - 6,2% в минуту, p = 0,005). В группе карведилола уменьшение ЧСС также было достоверным (с 84, 2 ± 13,7 до 74 ± 8,7 в минуту; p = 0,024) в отличие от группы эналаприла, где снижение ЧСС через 6 мес лечения составило 3,9%.
   Как видно из табл. 1, эналаприл не оказывал значительного влияния на вариабельность ритма сердца. Спектральные показатели остались практически неизменными, а стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов (SDNN) за 6 мес недостоверно увеличилось на 3,5% (со 126,1 ± 45,8 до 141,5 ± 45,3).
   В группе больных, принимавших карведилол, интервалы R–R удлинялись достоверно и изменения показателей вариабельности ритма сердца были более существенными, чем в группе эналаприла. Исходно SDNN составлял < 100, но через 3 мес терапии достоверно (p < 0,05) увеличился с 98,25 ± 39,1 до 112 ± 23,4 с последующим улучшением данного параметра до 119,2 ± 51,6 к концу периода наблюдения, что в итоге составило 40% от первоначального значения.
   В группе пациентов, получавших комбинацию эналаприла и карведилола, динамика спектральных показателей вариабельности ритма сердца была наиболее значима. Наблюдалось достоверное увеличение спектра сверхнизких (VLF) и низких (LF) частот соответственно на 56,5 и 42% (p < 0,05), высоких частот (HF) на 59,1% (p = 0,03) с последующим изменением соотношения активности симпатической/парасимпатической нервной системы в сторону повышения активности последней и уменьшением индекса LF/HF 2,76 ± 1,6 до 2,3 ± 0,9 (p = 0,02) через 3 и 6 мес (до 1,92 ± 0,8; н.д.) наблюдения. В то же время, увеличение SDNN не было достоверным.
   Не было выявлено каких-либо корреляционных взаимосвязей между динамикой исследованных нейрогормонов и отдельными параметрами ВРС.   

Обсуждение
   Влияние терапии на симптомы ХСН и функциональные возможности пациентов. Оценка влияния на симптомы и ФК больных ХСН являлась одним из критериев эффективности проводимого лечения. Во всех трех группах наблюдения данный эффект был достоверным и значимым, особенно при комбинированном применении карведилола и эналаприла к моменту завершения исследования снижение ФК NYHA составило 21% от исходного. Однако, с нашей точки зрения, важным является факт более выраженной положительной динамики ФК в группе монотерапии карведилолом (15%; р < 0,01) в сравнении с пациентами, принимавшими эналаприл (11%; p < 0,05) через 6 мес терапии. Наши результаты вполне согласуются (в отношении ингибиторов АПФ и АПФ+b-блокатор) с данными предыдущих одно- и многоцентровых исследований [16-18], что, однако, не всегда сопровождается достоверным аналогичным эффектом отностельно толерантности к физической нагрузке [19-20].
   В нашем исследовании во всех трех группах наблюдения прирост ВН был достоверным и очень выраженным: максимальным на комбинации и равнозначным при применении только карведилола или эналаприла к концу периода наблюдения (50 vs 51%; р < 0,01). Такой эффект может показаться несколько неожиданным в первую очередь в группе изолированного применения карведилола, что требует отдельного рассмотрения.
   С патофизиологической точки зрения снижение толерантности к физической нагрузке больных ХСН во многом связано с наличием дисфункции миокарда и имеющимися нарушениями в путях проведения b-адренергического сигнала [6] что снижает чувствительность сердца к симпатической стимуляции. Способность b-блокаторов положительно влиять на толерантность к физической нагрузке больных ХСН хорошо известна [18, 21]. Однако всегда считалось, что в большей мере это относится к селективным b-блокаторам из-за их способности повышать плотность b₁-адренорецепторов, а также оказывать менее выраженное действие на b-адренергическую блокаду. Карведилол имеет существенные отличия в своем механизме действия: он блокирует три типа адренергических рецепторов (a₁-, b₁-, b₂-), умеренно снижает адренергический ток в сердце, не повышает, а может даже вызывать дальнейшее снижение плотности b₁-рецепторов [5], что влечет за собой более выраженную степень адренергической блокады [5, 22]. В этой связи неудивительно ожидать от карведилола и более выраженной блокады прироста ЧСС при нагрузочном тесте, а, следовательно, и меньшего прироста объема выполняемой нагрузки. Однако в гораздо большей мере это касается максимального нагрузочного теста, который у больных с ХСН имеет частотно-зависимый характер. В нашем исследовании был использован велоэргометрический тест с субмаксимальной нагрузкой, способный наиболее точно отражать толерантность больных к физической нагрузке, менее зависящий от степени прироста ЧСС, более физиологичный и лучше отражающий повседневную активность пациентов с СН [23, 24].
   Аналогичные нашим данным были получены результаты в ряде других исследований с карведилолом, однако не всегда они были столь существенными и достоверными [17, 25], несмотря на значительное улучшение симптомов и ФК больных с ХСН.
   Факт улучшения толерантности к физической нагрузке больных с ХСН при применении ингибиторов АПФ общеизвестен и не требует дополнительного обсуждения [26–28]. Во многом это благоприятное действие ингибиторов АПФ является следствием долгосрочных эффектов данного типа терапии, связанных со стабилизацией симптомов СН, ремоделированием ЛЖ, вазодилатацией, увеличением сердечного выброса, влиянием на b-адренорецепторы в сердце [29–30]. В своем метаанализе R.Narang и соавт. [31] показали, что при назначении ингибиторов АПФ больным с ХСН увеличение ВН наблюдается в 66% случаев, а показатель улучшения ВН может варьировать от 9 до 89% (в нашем исследовании 51%), что не зависит от применения конкретного ингибитора АПФ.
   Трудно было бы ожидать иного результата, так как данный вид терапии в настоящее время является одним из стандартных методов успешного лечения больных ХСН. Однако более серьезного результата можно добиться при присоединении к b-блокаторам ингибиторов АПФ, что может вести к дальнейшему регрессу симптомов СН и увеличению толерантности к физической нагрузке. Именно на данном принципе (назначение b-блокатора вместе с ИАПФ) были основаны практически все проведенные исследования у больных с ХСН. В нашем протоколе пациенты с исходно достаточно тяжелой ХСН находились на терапии только мочегонными и сердечными гликозидами. Практически равный, выраженный эффект был получен в группах изолированного применения эналаприла и карведилола. Поэтому неудивительно, что максимальное и очень значимое увеличение ВН достигнуто через 6 мес лечения именно при комбинированном использовании этих двух терапевтических агентов, что позволило вдвое повысить функциональные возможности обследованных пациентов.
   Влияние терапии на сократимость миокарда и ремоделирование ЛЖ. Одним из хорошо известных благоприятных эффектов длительного применения b-блокаторов, в том числе и карведилола, считается их способность тормозить и вызывать регрессию патологического ремоделирования сердца и улучшать функцию миокарда за счет ряда положительных "биологических" эффектов, уменьшения тахикардии, торможения апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов [6, 32]. В итоге это приводит к повышению сократимости и увеличению ФВ ЛЖ, что было показано во многих предыдущих работах [6, 33, 34]. Как ожидалось, рассмотренное выше выраженное улучшение функциональных возможностей пациентов должно было сопровождаться аналогичной динамикой и в сократительной способности миокарда. Однако полученные результаты могут свидетельствовать об умеренном положительном влиянии карведилола на ФВ ЛЖ (на 2% в абсолютных цифрах) и объемы ЛЖ в нашем исследовании, которое по своей степени может быть сопоставимо лишь с эффектом ингибиторов АПФ. В то же время, как показывает метаанализ 18 плацебо-контролируемых исследований, повышение ФВ ЛЖ при назначении b-блокатора превышает аналогичный эффект любого иного терапевтического агента, длительно применяемого для лечения больных с ХСН [34]. Если же взять абсолютные значения, то терапия b-блокаторами в среднем увеличивает ФВ ЛЖ на 5–10%, когда ингибиторы АПФ - лишь на 2% [35]. Однако это можно рассматривать как неожиданный результат только по отношению к группе комбинации препаратов, так как на сегодняшний день мы не располагаем данными каких-либо других аналогичных работ по изолированному влиянию карведилола на рассматриваемые параметры у больных с умеренной и тяжелой ХСН. Более того, как следует из исследования Y.Yoshitomi и соавт. [36], при прямом сопоставлении селективного b-блокатора бисопролола и ингибитора АПФ имидаприла по оценке их влияния на постинфарктое ремоделирование ЛЖ монотерапия бисопролом не препятствовала развитию ремоделирования ЛЖ в отличие от имидаприла. В этом контексте наши результаты , полученные в группе карведилола в сравнении с группой эналаприла, выглядят даже предпочтительно в связи с имевшейся явной положительной тенденцией к уменьшению полостей ЛЖ при терапии карведилолом, но не ингибитором АПФ. Не исключено, что при более длительном наблюдении или большей выборке больных зафиксированные различия стали бы более выраженными и достоверными.
   Изменение концентрации нейрогормонов. Карведилол является нейрогормональным модулятором, способным снижать активность САС, РААС и системы эндотелина [15]. Возможность одного агента влиять одномоментно на 3 прессорных звена системы НГР иначе, как уникальным, назвать нельзя. Во многом именно благодаря данному феномену карведилол был выбран в качестве нейромодулирующего агента для противопоставления ингибиторам АПФ (эналаприлу). Каким же образом карведилол способен реализовать свои эффекты? В первую очередь из-за наличия тесных взаимосвязей между САС, РААС и калликреин-кининовой системой. Одним из "интимных" механизмов регуляции продукции НА является стимуляция АТ1-рецепторов повышенными концентрациями АII [37]. Благодаря именно b2-адренорецепторам происходит пресинаптическое высвобождение НА. В сердце на адренергическом нейроне АТ1-рецепторы к А-II и b2-адренорецепторы расположены одинаково, они локализованы пресинаптически. АII, связываясь с АТ1-рецеторами, на уровне терминального нейрона стимулирует высвобождение НА и блокирует его обратный захват. Другим путем повышения активности этих двух систем является b₁-опосредованная стимуляция высвобождения ренина в почках. В этой связи только карведилол и аналогичные ему b-блокаторы способны снижать уровень высвобождения НА и адренергический ток в сердце или же концентрации данного нейрогормона в периферической плазме, но никак не "кардиоселективные" метопролол или бисопролол. С другой стороны, брадикинин потенцирует активность САС, способствуя пресинаптическому высвобождению НА в сердце [38] через брадикининовые рецепторы 2-го типа (ВК-2). В этой связи комбинированное применение ингибитора АПФ и b-адреноблокатора теоретически выглядит наиболее предпочтительным вариантом нейрогормональной блокады при ХСН.
   В нашем исследовании исходно средние концентрации всех исследованных нейрогормонов были значительно выше нормы, что отражает тяжесть обследованного контингента больных с ХСН. По уровню содержания АЛД, AII, ПНП и НА все 3 исследуемые группы не имели различий. Влияние на данные нейрогормоны было однонаправленным и практически равнозначным как при монотерапии эналаприлом и карведилолом, так и при их комбинации во всех 3 группах наблюдения начиная с 3-го месяца терапии (см. табл. 4). Карведилол не только влиял на активность САС, но и в одинаковой степени в сравнении с ингибитором АПФ снижал активность основных компонентов РААС: AII на 37% и АЛД на 48% (р < 0,001). Необходимо отметить, что, несмотря на все теоретические предпосылки, степень снижения активности всех исследуемых звеньев системы НГР была практически одинакова в 3 группах наблюдения. В первую очередь данный факт является важным дополнительным свидетельством самостоятельного влияния карведилола на активность САС и РААС при ХСН. С другой стороны, невозможно полностью объяснить выявленный выраженный эффект всех типов терапии в первую очередь на активность САС. Какими бы мощными нейрогормональными модуляторами не были b-блокаторы и ингибиторы АПФ, маловероятно, что они настолько были способны снизить активность прессорного звена НГР у полностью стабильных больных с ХСН.
   Это наблюдается в большинстве клинических исследований, когда один ингибитор АПФ или b-блокатор замещается на другой в течение 24 ч без соблюдения правила 5 периодов полувыведения или 2-недельного периода стабилизации. В нашем исследовании пациенты должны были находиться на приеме гликозидов и мочегонных и быть клинически стабильными по крайней мере на протяжение 2 нед после отмены ингибиторов АПФ и b-блокаторов. Учитывая высокие исходные концентрации нейрогормонов, можно предположить, что существовало по крайней мере два основных фактора, этому способствующие:
   1. Не исключено, что отмена на 2 нед ингибиторов АПФ и/или b-блокаторов перед введением в исследование приводила к гемодинамической нестабильности и активации гормонов при наличии относительно стабильного клинического состояния.
   2. Терапия петлевыми диуретиками без соответствующей коррекции нейрогормональными модуляторами (ингибиторы АПФ, конкурентные блокаторы альдостероновых рецепторов, рецепторов к АII, b-адреноблокаторов) обязательно должна была сопровождаться повышением активности САС и РААС.
   В этой связи присоединение к терапии таких нейрогормональных модуляторов, как карведилол или эналаприл, а также их комбинации, закономерно вело к значительному снижению активности исследуемых параметров системы НГР не только вследствие непосредственного нейромодулирующего влияния, но и в связи с гемодинамической и клинической стабилизацией обследованных пациентов. Дополнительным и существенным подтверждением вышесказанному могут служить результаты ранее проведенного нами исследования [39]. В нем мы наблюдали достоверное снижение активности САС и РААС в покое и на высоте физической нагрузки, сопровождавшееся регрессом симптомов ХСН и увеличением толерантности к физической нагрузке на прием плацебо, единственно, при жестком постоянном медицинском контроле и дисциплинированном приеме рекомендованных препаратов.
   Также и измененение некоторых основных параметров ВРС можно расценить как важное подтверждение факта улучшения нейрогормонального профиля у больных с ХСН. Это был в большей мере результат целенаправленного терапевтического воздействия, чем гемодинамического улучшения. В первую очередь это связано с применением как карведилола (положительное влияние на временные характеристики – достоверное увеличение SDNN на 40%), так и комбинации b-блокатора и эналаприла (спектральные, достоверное увеличение LF и HF соответственно на 42 и 51%), в последующим уменьшался индекс LF/HF, свидетельствующий о снижении активности симпатической и повышении тонуса парасимпатической нервной системы. В то же время нельзя исключать и наличие гемодинамического компонента в улучшении показателей ВРС, что не позволяет нам однозначно трактовать полученные результаты и требует дальнейшего изучения изменений активности системы НГР и основных компонентов ВРС у больных с ХСН при применении различных типов нейрогормональной и гемодинамической разгрузки.
   В заключение необходимо подчеркнуть, что комбинированное применение карведилола и эналаприла было наиболее оптимальным в нашем исследовании. Именно комбинацией этих препаратов был достигнут максимальный эффект в отношении улучшения ФК ХСН, толерантности к физической нагрузке и снижения активности основных нейрогормональных систем. В то же время, исходя из результатов прямого сопоставления карведилола и эналаприла, можно утверждать, что по своей эффективности и безопасности (влияние на ФК, ВН, ФВ ЛЖ, на уровень нейрогормонов, количество выбытий, декомпенсаций, госпитализаций, выживаемость больных с ХСН) карведилол не только не уступал, но в ряде случаев оказывался предпочтительнее ингибитора АПФ. Следует также отметить тот факт, что 4 пациента выбыли из исследования (группа эналаприла) вследствие тахикардии из-за необходимости открытого назначения b-блокатора.   

Выводы:
   1. Терапия карведилолом без ингибитора АПФ эффективна и безопасна у больных с умеренной и тяжелой (II-IIIФК NYHA) ХСН.
   2. Влияние карведилола и эналаприла на нейрогормональный профиль больных с ХСН было сопоставимо, в том числе и в отношении основных компонентов РААС.
   3. Терапия карведилолом и комбинацией карведилола и эналаприла улучшает основные параметры ВРС без взаимосвязи с изменением активности нейрогормональных систем.
   4. Наиболее оптимальным режимом терапии больных с умеренной и тяжелой ХСН является комбинированное применение неселективного a₁-, b₁-, b₂-адреноблокатора карведилола и ингибитора АПФ эналаприла.    

/media/heart/01_02/84.shtml :: Sunday, 29-Jul-2001 20:14:38 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster