АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Резюме. Цель исследования – изучение антигипертензивного и антиишемического эффектов, влияния на структурно-функциональное состояние сердца, а также оценка безопасности комбинированной терапии антагонистами кальция (АК) дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда.
Обследованы 48 больных гипертонической болезнью II–III стадии и II степени (по классификации ВНОК, 2001). Из них у 31 больного отмечены приступы стабильной стенокардии напряжения. Оценивали данные суточного мониторирования артериального давления (АД) и электрокардиографии, допплер-эхокардиографии. Больным проводили комбинированную терапию амлодипином и верапамилом ретард в течение 24 нед.
На фоне терапии у 79,2% больных отмечен полный гипотензивный эффект (АД<140/90 мм рт. ст.) и у 20,8% – частичный (снижение диастолического АД на 10 мм рт. ст.). Индекс массы миокарда левого желудочка уменьшился в среднем на 24,9±2,3 г/м² (p<0,01) и улучшилась диастолическая функция: соотношение Е/А увеличилось на 10,3% (p<0,05); время изоволюмического расслабления уменьшилось на 13,6% (p<0,01). Также уменьшилась глубина максимальной депрессии сегмента ST (с 2,3±0,2 до 1,5±0,1 мм), продолжительность и частота безболевой ишемии миокарда. Частота побочных действий препаратов по сравнению с монотерапией была в 1,5–4 раза меньше. Показано, что комбинация разных классов АК обладает достаточно высоким гипотензивным и кардиопротективным действием и хорошей переносимостью.
Ключевые слова: артериальная гипертония, антагонисты кальция, верапамил ретард, амлодипин.

The clinical effectiveness and safety of combinations of dihydropyridine and non-dihydropyridine derivatives of calcium blockers in the treatment of patients with moderate arterial hypertension
B.G. Iskenderov, L.F. Burmistrova, T.N. Vakina, T.V. Lokhina
Summary. The study was undertaken to evaluate the antihypertensive and antiischemic effects and safety of combined therapy with calcium blockers (CB) of the dihydropyridine and non-dihydropyridine series, and its impact on the structural and functional status of the heart.
Forty-eight patients with stages II-II hypertensive disease and grade 2 (according to the All-Russian Cardiology Research Society classification, 2001) were examined. Of them, 31 patients were observed to have exercise-induced anginal attacks. The data of 24-hour blood pressure (BP) monitoring, electrocardiography, and Doppler echocardiography were assessed. The patients received combined therapy with amlodipine and isoptin SR for 24 weeks.
With the therapy, its complete (BP < 140/90 mm Hg) and partial (a 10 mm Hg decrease in diastolic BP) antihypertensive effects were noted in 79,2 and 20,8% of patients, respectively. The left ventricular myocardial index reduced by on average of 24,9±2,3 g/m2 (p<0,01) and diastolic function improved: the E/A ratio increased by 10.3% (p<0,05); isovolumic relaxation time decreased by 13.6% (p<0,01). There were also reductions in the depth of the maximum ST-segment depression (from 2,3±0,2 to 1,5±0,1 mm) and in the duration and incidence of silent myocardial ischemia. The rate of adverse reactions caused by combined therapy was 1,5–4 times less than that due to monotherapy. A combination of different classes of CB has rather high antihypertensive and cardioprotective effects and it is well tolerated.
Key words: arterial hypertension, calcium antagonists, verapamil retard, amlodipine.

В настоящее время в кардиологической практике одним из широко применяемых классов лекарств являются антагонисты кальция (АК) [1]. Несмотря на одинаковый механизм действия – блокирование медленных кальциевых L-каналов мембран клеток, АК различаются по химической структуре и селективности воздействия на отделы сердечно-сосудистой системы: дигидропиридины, обладающие преимущественно вазоселективностью, и недигидропиридины (производные фенилалкиламина и бензотиазепина), отличающиеся высокой кардиоселективностью [2, 3]. Известно, что дигидропиридины, вызывая периферическую вазодилатацию, рефлекторно стимулируют симпатическую нервную систему и учащают частоту сердечных сокращений (ЧСС), а недигидропиридины, наоборот, снижают уровень катехоламинов в крови как в покое, так и при физической нагрузке и обладают пульс-урежающим эффектом [4]. Таким образом, у разных классов АК точки приложения действия и, соответственно, фармакологические эффекты, а также характер побочных действий различаются. Поэтому гетерогенность механизмов действия АК дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда может служить предпосылкой для их комбинированного применения в лечении кардиологических больных [5].
   В недавно завершившемся крупном многоцентровом клиническом исследовании ALLHAT с участием более 33 тыс. пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и наличием факторов риска еще раз была доказана отдаленная эффективность и безопасность АК [6]. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях АК достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсульта на 39% и сердечно-сосудистой смертности на 28%, что сопоставимо с результатами клинических исследований b-адреноблокаторов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [7, 8].
   В метаанализе рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению частоты неблагоприятных исходов АГ в связи с фармакодинамическими различиями АК, различий между дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда не установлено [9]. Также выявлено, что АК наравне с ИАПФ оказывают достоверно кардиопротективное действие, которое дополняется антиишемическим и антиангинальным эффектами [6, 7]. По результатам многоцентровых исследований, в настоящее время недигидропиридины рассматриваются как клиническая альтернатива b-адреноблокаторам у больных АГ и сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) [4].
   Необходимость комбинированной терапии для достижения целевого уровня артериального давления (АД) показана у 60–80% больных [5, 7]. Несмотря на то что среди двухкомпонентных комбинаций антигипертензивных препаратов, рекомендуемых комитетом Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов, отсутствует комбинация АК дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда [1], некоторые исследователи высказываются о необходимости проведения исследований с целью уточнения клинической эффективности и переносимости данной комбинации [5, 10].
   Целью исследования явилось изучение антигипертензивного и антиишемического эффектов комбинированной терапии АК дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда и ее влияния на структурно-функциональное состояние сердца, а также оценка безопасности лечения у больных умеренной АГ.

Материал и методы
   В открытое рандомизированное клиническое исследование включены 48 больных (26 мужчин и 22 женщины) с гипертонической болезнью (эссенциальной АГ) II–III стадии и II степени (по классификации ВНОК, 2001) в возрасте от 40 до 62 лет (средний возраст 51,4±2,1 года). Давность заболевания колебалась от 3 до 10 лет (в среднем 5,2±0,4 года). У 31 (64,6%) больного была диагностирована сопутствующая ИБС – стабильная стенокардия напряжения II функционального класса (ФК) у 23 и III ФК у 8. Сахарный диабет типа 2 (компенсированное течение) выявлен у 20,8% больных и избыточная масса тела или ожирение – у 45,8%. Необходимым условием включения в исследование являлось наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), которая в 47,1% случаев имела концентрический и в 52,1% случаев – эксцентрический тип. Исходно в состоянии покоя ЧСС была выше 65 уд/мин (в среднем 72,5±2,1 уд/мин).
   Все больные получали комбинированную терапию амлодипином и верапамилом ретард. В исследование включали больных, у которых при монотерапии этими препаратами целевого уровня АД достичь не удалось. Лечение начинали с монотерапии и через 3–4 дня назначали второй препарат, в дальнейшем дозу препаратов титровали с учетом переносимости и эффективности лечения. В результате у 12 (25,0%) больных была использована лечебная схема – амлодипин 10 мг/сут в два приема + верапамил ретард 360 мг/сут в два приема; у 26 больных (54,2%) – амлодипин 10 мг/сут + верапамил ретард 240 мг/сут и у 10 (20,8%) больных – верапамил ретард 240 мг/сут + амлодипин 5 мг/сут. Общая длительность терапии составила 24 нед, и визиты осуществлялись на 2, 4, 12 и 24-й неделях терапии. В качестве критерия оценки гипотензивного эффекта использовалась динамика диастолического АД (ДАД): достижение уровня 90 мм рт. ст. и ниже – полный гипотензивный эффект; снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 90 мм рт. ст. – частичный эффект.
   Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью прибора МнСДП-2 (Россия) в стандартном режиме. Интервалы между измерениями АД составляли 30 мин в дневное и ночное время. Вычисляли следующие параметры: средние показатели систолического АД (САД) и ДАД за сутки, день и ночь; степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; индекс времени “нагрузки давлением” (ИВ САД, ИВ ДАД); средние значения ЧСС за сутки, день и ночь; вариабельность АД. По данным СМАД, больные были распределены на следующие типы суточного профиля АД: диппер (39,6%); нон-диппер (50,0%); найт-пикер (10,4%).
   Эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили на аппарате Sonos-100CF (“Hewlett Packard”, США) в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных позициях. Определяли конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (КДР, КСР), фракцию выброса (ФВ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗСЛЖ) в диастолу, индекс относительной толщины стенок левого желудочка (ОТС), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), среднее АД (АДср.). По формуле R.Devereux [11] вычисляли массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индексировали к площади поверхности тела (ИММЛЖ). Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали, если ИММЛЖ превышал у мужчин 134 г/м² и у женщин 110 г/м². Диастолическую функцию левого желудочка изучали в импульсном допплеровском режиме по трансмитральному потоку крови и определяли максимальные скорости потока в фазу раннего (Е) и позднего наполнения (А), их соотношение (Е/А) и время изоволюмического расслабления (ВИР).
   Суточное мониторирование ЭКГ проводили с помощью системы Custo-Mega (“Custo-Med”, Германия). По результатам исследования оценивали следующие показатели: частоту эпизодов ишемии; формы ишемии (болевая, безболевая); максимальную депрессию сегмента ST; количество эпизодов депрессии сегмента ST за сутки; суммарную продолжительность эпизодов депрессии ST; качественную и количественную характеристику нарушений ритма сердца.
   Критериями исключения из исследования являлись: перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда и/или мозговой инсульт; документированные нарушения сердечного ритма; хроническая сердечная недостаточность выше IIА стадии и II ФК (по классификации ОССН, 2003), беременность. Исследование выполнено в соответствии с критериями GCP. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен этическим комитетом института.
   Статистическую обработку проводили при помощи компьютерной программы Statistica версии 6,0 для Windows. Достоверность различий оценивали с помощью непараметрического критерия-U Вилкоксона. Для корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде M±m. Различие считали достоверным при p<0,05.

Результаты и обсуждение
   На фоне комбинированной терапии полный гипотензивный эффект (или нормализация АД) отмечен у 38 (79,2%) больных и частичный эффект – у 10 (20,8%). На фоне лечения была отмечена положительная динамика суточных профилей АД (табл. 1). Так, число больных-дипперов (66,7%) увеличилось за счет уменьшения больных с типом нон-диппер (33,3%) и исчезновения типа найт-пикер как для САД, так и для ДАД.
   Выраженность гипотензивного эффекта терапии оценивали с учетом динамики среднесуточных величин САД и ДАД. На фоне комбинированной терапии снижение среднесуточных величин САД составило от 21 до 42 мм рт. ст. (35,4±3,1 мм рт. ст.; p<0,001), а среднесуточных величин ДАД – от 9 до 25 мм рт. ст. (17,2±2,4 мм рт. ст.; p<0,01). Об адекватности антигипертензивного эффекта терапии свидетельствует более выраженное уменьшение показателей нагрузки давлением, в частности ИВ: за сутки ИВ САД снизился в среднем в 2,27 раза (p<0,001) и ИВ ДАД – в 2,09 раза (p<0,001).
   Динамика СНС АД в зависимости от исходного суточного профиля АД различалась. Так, у дипперов СНС САД практически не изменилась, а у 6 больных даже уменьшилась, что объясняется более выраженной гипотензивной реакцией в дневные часы. У 14 больных с типом нон-диппер под влиянием терапии увеличилась СНС САД в среднем на 14,6% (p<0,01) и СНС ДАД – на 15,3% (p<0,01). Ни у одного больного эпизодов нагрузки гипотонией не наблюдали.

Показатель	Исходные данные	На фоне терапии	Динамика, D%
Среднесуточные:
САД, мм рт. ст.	170,5±3,2	135,1±3,0***	–20,8
ДАД, мм рт. ст.	105,5±2,7	88,3±2,5**	–16,3
ИВ САД, %	80,4±2,3	35,4±1,2***	–55,9
ИВ ДАД, %	85,1±2,9	40,8±1,7***	–52,1
Среднедневные:
САД, мм рт. ст.	166,2±4,8	138,6±3,1***	–16,6
ДАД, мм рт. ст.	107,9±3,5	92,0±2,5**	–14,7
ИВ САД, %	83,4±2,6	39,3±1,4***	–52,9
ИВ ДАД, %	87,9±3,0	43,6±1,5***	–50,4
Средненочные:
САД, мм рт. ст.	141,5±3,8	120,2±2,9**	–15,1
ДАД, мм рт. ст.	93,2±3,1	77,8±2,1**	–16,5
ИВ САД, %	73,4±2,1	33,9±1,2***	–53,8
ИВ ДАД, %	77,4±2,5	35,7±1,4***	–53,9
Средняя ЧСС, уд/мин:
сутки	72,5±2,1	70,2±2,3	–2,3
день	76,5±2,9	72,5±3,2	–0,5
ночь	64,0±2,5	62,4±3,1	–2,5
СНС САД, %	11,0±0,6	14,2±0,7**	+29,1
СНС ДАД, %	12,6±0,4	14,8±0,5*	+17,5
Величина утреннего подъема:
САД, мм рт. ст.	48,3±1,9	35,2±1,4**	–27,1
ДАД, мм рт. ст.	20,5±0,7	15,4±0,5**	–24,9
Примечание. * p<0,05; p<0,01 и * p<0,001 по сравнению с исходными данными. Здесь и в табл. 2: (+) – прирост показателя; (–) – уменьшение его.

Показатель	Исходные данные	На фоне терапии	Динамика, D%	p
КСР, мм	32,4±2,2	30,7±1,9	–5,2	>0,05
КДР, мм	54,8±3,1	50,6±2,8	–7,7	<0,05
ТЗСЛЖ, мм	11,7±0,5	10,6±0,3	–9,4	<0,05
ТМЖП, мм	12,0±0,4	10,8±0,4	–10,0	<0,05
ФВ,%	59,7±2,9	62,0±3,5	+3,8	>0,05
СИ, л/мин/м²	2,77±0,13	2,96±0,15	+6,9	<0,05
ИММЛЖ, г/м²	170,1±7,0	145,2±6,3	–14,6	<0,01
ОТС	0,46±0,02	0,44±0,01	–4,3	>0,05
АДср., мм рт.ст.	128,4±4,7	103,6±73,5	–19,3	<0,001
ОПСС, дин ґ с ґ см-5	2295,6±67,3	1662,1±55,8	–27,6	<0,001
Е/А	0,87±0,05	0,96±0,07	+10,3	<0,05
ВИР, с	0,125±0,011	0,108±0,009	–13,6	<0,01

Показатель	Исходные данные	На фоне терапии	p
Глубина депрессии ST, мм:
максимальная	2,3±0,2	1,5±0,2	<0,001
средняя	1,4±0,2	1,1±0,1	<0,05
Продолжительность ишемии, мин:
безболевой	15,6±1,1	8,4±0,5	<0,001
болевой	6,7±0,6	5,2±0,3	<0,01
всех эпизодов	20,5±1,3	10,2±0,7	<0,001
Частота безболевой ишемии, n	4,5±0,3	2,0±0,1	<0,001
Частота ангинозного приступа, n	2,3±0,2	1,2±0,1	<0,01
ЧСС во время ишемии, уд/мин:
болевой	112,3±6,6	126,8±7,1	<0,01
безболевой	104,0±5,9	120,5±6,4	<0,01

   Фармакодинамическим критерием продолжительности и стабильности гипотензивного действия препаратов является отношение конечного к пиковому снижению АД (индекс T/P), который у дипперов составил 84±5% и у нон-дипперов – 73±4%.
   На фоне 6-месячной комбинированной терапии отмечен регресс ГЛЖ (табл. 2). Так, достоверно уменьшилась ТЗСЛЖ в среднем на 9,4% (p<0,05) и ТМЖП – на 10,0% (p<0,05). Величина КДР сократилась в среднем на 7,7% (p<0,05). В результате ИММЛЖ уменьшился от 19 до 35 г/м² (в среднем на 24,9±2,3 г/м²; p<0,01) и изменилась геометрия левого желудочка. Так, увеличилось число пациентов с эксцентрической ГЛЖ (60,4%) за счет уменьшения концентрической ГЛЖ (25,0%), а также у 7 (14,6%) больных диагностировали концентрическое ремоделирование левого желудочка. Выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость абсолютной величины снижения ИММЛЖ с исходным уровнем САД (r=0,68; p<0,05).
   Важно отметить, что на фоне комбинированной терапии АК улучшается диастолическая функция миокарда, что может быть результатом не только уменьшения ИММЛЖ, но и блокирования гиперактивирующего влияния симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем верапамилом ретард [2, 4]. В частности, ВИР уменьшилось в среднем на 13,6% (p<0,01) и соотношение Е/А увеличилось на 10,3% (p<0,05).
   Также отмечено улучшение систолической функции сердца: СИ увеличился в среднем на 6,9% (p<0,05) на фоне достоверного снижения ОПСС (в среднем на 27,6%; p<0,001). Возможно, при комбинации АК нивелируется кардиодепрессивный эффект верапамила ретард и поэтому периферическая вазодилатация не ухудшает кровоснабжения органов.
   У больных с клиническими проявлениями ИБС эпизоды болевой ишемии сочетались с безболевой ишемией миокарда, частота и продолжительность которой преобладала почти в 2 раза (табл. 3). До начала лечения глубина максимальной и усредненной депрессии сегмента ST в зависимости от формы ишемии (болевая и безболевая) миокарда не различалась.
   При комбинированной терапии достоверно уменьшилась глубина депрессии сегмента ST, особенно максимальной: с 2,3±0,2 до 1,5±0,1 мм (p<0,001). Более выраженно уменьшились продолжительность и частота эпизодов безболевой ишемии миокарда. Также выявлена прямая корреляция между ИММЛЖ и величиной максимальной депрессии сегмента ST при безболевой ишемии: r=0,72 (p<0,01). На фоне адекватной антигипертензивной терапии значительно сократилась частота спонтанных приступов стенокардии напряжения, количество и дозы употребляемых антиангинальных препаратов, а также повысилась толерантность к физической нагрузке. Важно отметить, что за период лечения ни у одного больного прогрессирования коронарной недостаточности – переход в более высокий функциональный класс стенокардии и/или развития острого инфаркта миокарда – не отмечено.
   Таким образом, кардиопротективное действие комбинированной терапии АК проявляется не только регрессом ГЛЖ, улучшением диастолической функции сердца, но и антиишемическим и антиангинальным эффектами. Важно, что в период наблюдения гипотензивный эффект сохранялся стабильно и даже в некоторых случаях усиливался, что потребовало уменьшения дозы препаратов.
   Одним из основных кардиогемодинамических эффектов АК является хронотропное действие (положительное и отрицательное), которое определяет выбор препарата с учетом исходной ЧСС и характера нарушений сердечного ритма, а также может быть проявлением их побочного эффекта [4, 12].
   На фоне комбинированной терапии изменения ЧСС по сравнению с исходной величиной составили от –12 до +5 уд/мин и уменьшились в среднем на 2,3% (p>0,05). Эпизоды сердцебиения и тахикардии отсутствовали, и брадикардия диагностировалась в 1,9% случаев. Ни в одном случае провоцирования атриовентрикулярной блокады II–III степени не наблюдали. Замедление атриовентрикулярного проведения, т.е. превышение фактической величины интервала PQ должной величины по ЧСС отмечено в 11,3% случаев.
   Частота побочных действий препаратов наряду с фармакодинамическими особенностями зависит и от применяемых доз. Поэтому при комбинированной терапии с использованием меньших доз препаратов по сравнению с монотерапией частота побочных действий снижалась. Частота побочных действий, связанных с избыточной вазодилатацией, – покраснение лица (3,8%), отечность стоп (3,8%), головокружение (5,7%), головная боль (5,7%) – на фоне комбинированной терапии в сравнении с монотерапией была в 1,5–4 раза реже. При комбинированной терапии заметное уменьшение частоты побочных действий препаратов объясняется использованием меньших доз, чем при монотерапии, а также их противоположными ритмотропными эффектами, из-за чего происходит частичная нейтрализация побочных действий [5, 10].

Выводы
Таким образом, различия фармакодинамических эффектов АК дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда создают предпосылки для их комбинированного использования в лечении больных умеренной АГ. Комбинация АК разных классов обладает потенцирующим антигипертензивным действием и ослабляет побочные эффекты препаратов. Учитывая дополнительные преимущества АК – антиишемический и антиангинальный эффекты, а также метаболическую нейтральность, антиатерогенное и антиаритмическое влияния – комбинации дигидропиридиновых и недигидропиридиновых производных можно рекомендовать для рациональной антигипертензивной терапии у больных умеренной АГ.

/media/gyper/05_03/188.shtml :: Sunday, 22-Jan-2006 17:05:00 MSK

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта