АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

За последние годы представления о механизмах атерогенеза существенно расширились. Выделение понятия о дисфункции эндотелия изменило привычные взгляды на патогенез этого процесса и на подходы к терапии. Дисфункция эндотелия – важнейший и первый этап развития атеросклеротического процесса – сегодня рассматривается как самостоятельный объект медикаментозной коррекции [14].
   В настоящее время в литературе все чаще используется термин “единый сердечно-сосудистый континуум”, под которым понимают своеобразный порочный круг: непрерывное развитие сердечно-сосудистых заболеваний от факторов риска к основным заболеваниям, их осложнениям и гибели пациента. Для успешного лечения больных целесообразно воздействовать на более ранние звенья этой цепи, и в связи с этим продолжается поиск все новых факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) [4].
   Одной из наиболее частых причин, инициирующих нарушение функции эндотелия, является гиперхолестеринемия, поэтому гиполипидемические препараты, и прежде всего ингибиторы гидрокси-метил-глутарил-КоА-редуктазы, составляют основу патогенетической терапии атеросклероза, а также входят в состав комплексной терапии больных ИБС, направленной на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий [5]. Улучшение функционального состояния эндотелия сосудов на фоне терапии статинами связывают не только их с основным действием, но и с плеотропными эффектами. Плеотропными называются клинические эффекты, не связанные с основным механизмом действия, или иначе с основным назначением данного лекарства. К таким эффектам относятся: сохранение и восстановление барьерной функции эндотелия, увеличение выработки оксида азота (NO) и как следствие вазодилатация, уменьшение агрегации тромбоцитов, тромбогенности, активация фибринолиза, уменьшение гипертрофии левого желудочка, антипролиферативный (по отношению к гладкомышечным клеткам), противовоспалительный, антиаритмический, антихолелитиазный и некоторые другие эффекты [2] (Laufs и соавт., 1998). Многие из этих свойств являются общими для всех статинов, хотя и существуют индивидуальные различия как в числе плеотропных эффектов, так и в степени их выраженности. Некоторые свойства обусловлены и гиполипидемическим, и плеотропным механизмами действия статинов. При исследовании эффективности терапии другими гиполипидемическими препаратами, например фибратами или никотиновой кислотой, подобных эффектов не наблюдалось [2].
   Наряду с уже известными факторами риска ИБС в настоящее время большое внимание уделяется роли гомоцистеина (ГЦ) в увеличении риска развития острых коронарных событий. Во многих исследованиях доказано, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС и инфаркта миокарда (ИМ), что позволило рассматривать ГЦ как независимый фактор риска ИБС [8]. Согласно современным представлениям о дисфункции эндотелия, гипергомоцистеинемия наряду с хорошо известными факторами является одной из причин, приводящих к нарушению функции эндотелия [9].
   В настоящее время в литературе появились данные о том, что статины способны уменьшать дисфункцию эндотелия, вызванную гипергомоцистеинемией, что может рассматриваться как еще один, неизвестный ранее, нелипидный эффект статинов [20].
   В связи с вышесказанным представляется интересным изучить степень выраженности эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией в зависимости от уровней ГЦ плазмы крови, а также оценить влияние симвастатина на функциональное состояние эндотелия у этих больных.
   Цель нашего исследования – изучить липидные и нелипидные эффекты симвастатина (симвастола): его влияние на показатели липидного спектра, функционального состояния эндотелия, агрегационной способности тромбоцитов, а также на уровни фибриногена и ГЦ у больных ИБС.

Материал и методы
   В исследование включено 20 мужчин, больных ИБС. Критерии включения в исследование: наличие документированной ИБС (стабильная стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз), уровень общего холестерина (ОХС) более 5 ммоль/л, содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) более 3 ммоль/л, концентрация триглицеридов (ТГ) не более 3,5 ммоль/л. Диагноз ИМ у всех больных верифицирован на основании клинических и анамнестических данных, данных эхокардиографии, закономерных изменений электрокардиограммы, лабораторных показателей. Пациенты включались в исследование не ранее чем через 6 мес после развития ИМ.
   Все больные получали симвастатин (симвастол, “Гедеон Рихтер-Рус”) в дозе 10–20 мг в сутки. Длительность терапии составила 6 нед. Пациенты обследовались до начала и после завершения терапии. Тем больным, у которых через 3 нед от начала терапии уровень ХС ЛПНП не достигал 3 ммоль/л, дозу препарата увеличивали до 20 мг в сутки.
   Уровень фибриногена плазмы крови оценивали с помощью гравиметрического метода (Т.В.Вавилова и соавт., 1999).
   Количество десквамированных эндотелиоцитов плазмы крови определялось методом J.Hladovec (1978).
   Агрегационная способность тромбоцитов определялась спектрофотометрическим методом по J.Born в модификации O'Brein (1968) на анализаторе агрегации тромбоцитов АТ-02. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовался раствор аденозиндифосфата в концентрациях 1ґ10-5 и 1ґ10-6.
   Уровень ГЦ плазмы крови определялся методом хроматографического анализа со структурным детерминированием.
   Эндотелийзависимая вазодилатация оценивалась по результатам пробы с реактивной гиперемией (D.Celermajer и соавт., 1992).
   Толщина комплекса интима – медиа общей сонной артерии определялась допплерографическим методом. Ультразвуковые исследования выполнены на ультразвуковом аппарате Vingmed 800 CFM Sonotron.
   Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием статистических пакетов Statistica ver.5.5 и SPSS ver.10.5.

Результаты
   Показатели липидного обмена у больных ИБС, включенных в исследование, представлены в таблице. Среднее значение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии было значительно ниже нормы и составило 3,5±1,3%. У здоровых мужчин этот показатель более 10% [1]. Уровень фибриногена у обследованных пациентов в пределах нормальных значений – 3,1±0,2 г/л. Средний уровень ГЦ плазмы у этих больных до начала терапии был высоким – 18,1±2,0 мкмоль/л. По данным литературы, нормальными значениями гомоцистеина принято считать его уровень от 5 до 15 мкмоль/л [18].
   Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов у больных ИБС было достоверно больше, чем у здоровых мужчин, и составило 7,4±0,9 кл/100 мкл, в норме этот показатель колеблется от 2 до 4 кл/100 мкл [1].
   На фоне приема симвастола наблюдалось достоверное снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности. Уровни ТГ, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) практически не изменились. Изменения показателей липидного спектра на фоне терапии симвастолом представлены в таблице.
   Пяти из 20 пациентов через 3 нед от начала терапии доза препарата была увеличена до 20 мг в сутки. За 6 нед терапии у 11 больных достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л) и у 6 пациентов отмечено снижение ЛПНП без достижения целевого уровня.
   За время терапии отмечалась хорошая переносимость препарата, ни у одного из больных не наблюдалось каких-либо побочных эффектов.
   Терапия симвастолом сопровождалась улучшением функционального состояния эндотелия, достоверно снизилось количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов с 7,4±0,9 до 5,9±0,6 кл/100 мкл (p=0,05), наблюдалась тенденция к увеличению ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией с 3,5±1,3 до 6,7±2,1%, достоверно снизился уровень фибриногена с 3,1±0,2 до 2,8±0,2 г/л (p=0,03). Кроме того, на фоне приема препарата отмечалось достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов: максимальной скорости агрегации (Vmax) с 0,23±0,03 до 0,17±0,03%/с (p=0,04) и максимальной интенсивности агрегации с 56,7±7,8 до 27,0±5,1% (p=0,03). После завершения терапии достоверных изменений уровня ГЦ не наблюдалось.
   Кроме того, при проведении корреляционного анализа установлены положительные корреляционные связи между уровнем ГЦ и Vmax тромбоцитов (r=0,54; p=0,02), уровнем ГЦ и уровнем фибриногена крови (r=0,49; p=0,03), а также отрицательная корреляционная связь между уровнем ГЦ и ЭЗВД плечевой артерии (r=-0,57; p=0,025).

Показатель	До терапии	На фоне терапии (через 6 нед)	Достоверность различий (p)
ОХС, ммоль/л	6,3±0,1	5,2±0,1	0,001
ХСЛПНП, ммоль/л	4,2±0,1	3,01±0,1	0,001
ХСЛПВП, ммоль/л	1,3±0,06	1,4±0,1	Нд.
ХСЛПОНП, ммоль/л	0,7±0,06	0,7±0,07	Нд.
Триглицериды, ммоль/л	1,6±0,1	1,4±0,1	Нд.
КА	3,9±0,3	2,7±0,2	0,001
Примечание. Нд. – недостоверно. КА – коэффициент атерогенности

Обсуждение
   В данной работе у 20 мужчин, больных ИБС, оценены показатели липидного спектра, функционального состояния эндотелия, агрегационная способность тромбоцитов и уровень ГЦ плазмы крови до начала и после завершения 6-недельной терапии симвастолом.
   Функциональное состояние эндотелиального слоя сосудов играет ключевую роль в патогенезе атеросклеротического процесса. Эндотелий представляет собой не просто механический барьер между циркулирующей кровью и сосудистой стенкой – это активная ткань, продуцирующая вазоактивные вещества, различные медиаторы и их ингибиторы, баланс между которыми защищает сосудистую стенку от повреждения. Эндотелий оказывает регулирующее действие на факторы роста, влияющие на пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [25].
   В норме эндотелиальные клетки препятствуют адгезии клеток циркулирующей крови к поверхности сосудов, а также обладают антитромботическими и фибринолитическими свойствами [16, 19, 22]. Кроме того, эндотелиальному барьеру принадлежит важнейшая роль в транспорте и модификации липопротеинов [30, 32].
   К главным вазоактивным субстанциям, выделяемым эндотелием, относится NO, который приводит к увеличению просвета артерий и артериол коронарного русла и соответственно коронарного кровотока. Дисфункция эндотелия и снижение его дилатирующей функции связаны прежде всего со снижением синтеза и выделения NO. Снижение ЭЗВД плечевой артерии, оцениваемое в пробе с реактивной гиперемией, свидетельствует о нарушении функции эндотелия и может быть обусловлено уменьшением синтеза NO в условиях гиперхолестеринемии [11, 26]. Наличие дисфункции эндотелия у больных ИБС с гиперхолестеринемией подтверждено и в нашей работе. У пациентов было выявлено снижение ЭЗВД, кроме того, у обследуемых обнаружено увеличение количества циркулирующих эндотелиоцитов, что, как известно, свидетельствует о повреждении эндотелия [3].
   В настоящее время доказано, что повышенный уровень ГЦ (>15 мкмоль/л) является маркером атеросклеротического повреждения [24]. В работах разных исследователей обнаружено, что у пациентов с ИБС уровень ГЦ повышен по сравнению с группой контроля [28]; по данным W.Aronow и соавт. (1997), в группе больных ИБС уровень ГЦ был выше нормы, а также выше, чем в группе контроля, и составил 17 мкмоль/л [6]. В нашем исследовании у пациентов с ИБС исходный уровень ГЦ также был повышенным.
   Роль ГЦ в повреждении эндотелия и процессе атерогенеза изучена не полностью, однако в клинических исследованиях, проведенных за последние годы, обнаружены проатерогенные эффекты гипергомоцистеинемии. Показано, что снижение уровня ГЦ приводит к достоверному улучшению ЭЗВД [7, 36]. Установлено, что ГЦ влияет на выработку тромбопластина, его ингибитора, регулирующих свертывание крови, а также на образование комплекса тромбин – антитромбин [23]. При гипергомоцистеинемии выявлены усиление синтеза холестерина в клетках печени, а также активация перекисного окисления липидов [20, 33].
   По данным P.Hopkins и соавт. (1995 г.), ГЦ ускоряет развитие атеросклероза с помощью непосредственного токсического действия на эндотелий сосудов, усиления адгезии тромбоцитов, неблагоприятного воздействия на факторы свертывания крови [17].
   В пользу того, что повышение уровня ГЦ может быть связано с дисфункцией эндотелия, говорят и результаты проведенного исследования. У всех пациентов с гипергомоцистеинемией была снижена ЭЗВД, а количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов повышено. Кроме того, влияние гипергомоцистеинемии на функциональное состояние эндотелия подтверждается наличием отрицательной корреляционной связи между уровнем ГЦ и ЭЗВД плечевой артерии.
   Данный факт можно объяснить тем, что ГЦ – это аминокислота с высокой прооксидантной активностью, которая очень быстро окисляется в плазме крови с образованием свободных радикалов, токсичных для эндотелия, кроме того, процесс окисления ГЦ способствует окислению ЛПНП. Установлено, что ГЦ реагирует с NO, переводя его в форму пероксинитритов, не обладающих вазодилатирующими свойствами, в результате чего нарушается сосудорасширяющая функция эндотелия [21]. Установлено также, что ГЦ различными путями понижает биодоступность NO, нарушая его синтез и активность. Так, по данным G.Starkerbaum и соавт. (1986), свободные радикалы кислорода, возникающие при окислении ГЦ, влияют на катаболизм NO [31].
   Для гипергомоцистеинемии характерна гиперкоагуляция, которая является прямым следствием оксидативного стресса, инициированного ГЦ.
   Доказано, что ГЦ оказывает как непосредственное влияние на систему гемостаза и гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованное, повреждая эндотелиоциты. Повреждение эндотелия, индуцированное гипергомоцистеинемией, сопровождается активацией зависимого от эндотелия звена гемостаза и усилением агрегации тромбоцитов, а также активацией пролиферации гладкомышечных клеток медии и накоплением коллагена в стенке сосуда [15, 34].
   В экспериментах in vitro и in vivo установлено, что ГЦ увеличивает прокоагулянтную активность тромбопластина, ингибирует экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток и активирует протеин С, а также активирует V фактор и подавляет антикоагулянт сульфат-гепарин, кроме того, ГЦ непосредственно активирует агрегацию тромбоцитов с участием тромбоксана и повышает активность тромбина [8].
   В связи с этим в данной работе мы оценили агрегационную способность тромбоцитов у больных ИБС. Установлена положительная корреляционная зависимость уровня ГЦ от агрегационной активности тромбоцитов, что подтверждает связь гипергомоцистеинемии с нарушением агрегации тромбоцитов.
   Таким образом, результаты данной работы подтверждают, что повышение концентрации ГЦ в плазме крови оказывает повреждающее действие как на эндотелий сосудов, так и на систему свертывания крови, создавая условия для атеросклеротических изменений в сосудах и повышенного тромбообразования.
   В исследовании H.Li и соавт. (2002), выполненном на культуре клеток эндотелия человека, получены доказательства непосредственного влияния ГЦ при условии повышенной концентрации его в культуральной среде на синтез и обмен холестерина [20]. Показано, что ГЦ стимулирует экспрессию ГМК-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина. В связи с этим предполагают, что статины – ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы могут оказывать положительный эффект у больных с гипергомоцистеинемией [27]. Понимание этих процессов может расширить показания к применению статинов, но работ, посвященных этому вопросу, в настоящее время недостаточно.
   В данном исследовании мы оценили влияние симвастатина на показатели функционального состояния эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов, уровень ГЦ и показатели липидного обмена. Действительно, терапия этим препаратом оказывала не только гиполипидемический эффект, но и сопровождалась значительным улучшением функционального состояния эндотелия: увеличением ЭЗВД, снижением уровня фибриногена и количества циркулирующих эндотелиоцитов, а также уменьшением агрегационных свойств тромбоцитов [10, 13, 29]. Это может быть объяснено тем, что статины способствуют высвобождению NO за счет активации NO-синтазы, уменьшают уровень противовоспалительных цитокинов и снижают резистентность тромбоцитов к ингибирующему действию NO, которая наблюдается в условиях гиперхолестеринемии. Причем улучшение функционального состояния эндотелия произошло без значимого снижения уровня ГЦ. При этом терапия симвастолом хорошо переносилась, ни у одного из пациентов не было выявлено побочных эффектов, уровни трансаминаз на фоне терапии не изменились.

Выводы
   1. Гипергомоцистеинемия ухудшает функциональное состояние эндотелия и агрегационную способность тромбоцитов.
   2. Симвастол обладает хорошим гиполипидемическим действием и хорошей переносимостью.
   3. У пациентов с повышенным уровнем ГЦ терапия симвастолом приводит к улучшению функционального состояния эндотелия и снижению агрегационной способности тромбоцитов без значимого снижения уровня ГЦ.

/media/gyper/05_02/138.shtml :: Sunday, 02-Oct-2005 20:14:58 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Оценка эффективности терапии симвастолом у больных ишемической болезнью сердца