начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 11/N 2/2005

ОБЗОРЫ

---

Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка

---

А.О.Конради

НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Санкт-Петербург

---

Введение
   В последнее время рекомендации по лечению артериальной гипертензии (АГ) в качестве одного из существенных параметров, принимаемых во внимание при назначении терапии, выделяют гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) [1, 2]. Это связано со следующими факторами. Во-первых, четко доказана связь между наличием ГЛЖ и увеличением сердечно-сосудистого риска. Во-вторых, показано, что уменьшение выраженности ГЛЖ приводит к целому ряду благоприятных последствий, результатом чего является улучшение прогноза пациентов. Наконец, установлено, что некоторые классы антигипертензивных препаратов могут способствовать регрессу ГЛЖ в большей степени, чем другие. Все это позволило рассматривать данное состояние как показание к назначению специфической терапии.   

ГЛЖ, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность
   Связь между ГЛЖ и высокой смертностью была продемонстрирована еще на заре использования ЭКГ-диагностики [3]. Однако в то время эти данные не были восприняты должным образом, так как не имели достаточной статистической убедительности. В дальнейшем крупные эпидемиологические исследования показали, что общая и сердечно-сосудистая смертность нарастают по мере увеличения выраженности ГЛЖ как по данным ЭКГ, так и ЭхоКГ [4–6].
   У лиц с признаками ГЛЖ общая смертность в 4 раза выше, а смертность от сердечно-сосудистых причин в 7–9 раз выше по сравнению с лицами без признаков ГЛЖ. У мужчин в возрасте до 65 лет ГЛЖ увеличивает риск смерти в 7 раз по сравнению с общей популяцией. Среди лиц без клинических симптомов сердечно-сосудистой патологии, но с признаками ГЛЖ на ЭКГ, 33% мужчин и 21% женщин умирают в течение 5 лет. Влияние ГЛЖ на прогноз более значимо в молодом возрасте и при отсутствии других факторов риска, но оно остается существенным и независимым от уровня АД у пожилых пациентов. Результаты Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что ГЛЖ является более сильным предиктором плохого прогноза, чем другие известные факторы риска. В то же время вопрос о механизме, благодаря которому ГЛЖ столь существенно увеличивает смертность, остается не вполне разрешенным. Среди наиболее очевидных причин на первый план выступает увеличение числа инфарктов миокарда (ИМ), инсультов и внезапной смерти. Интересным является факт, что у женщин с ГЛЖ этот фактор риска является более значимым, чем у мужчин в отношении увеличения сердечно-сосудистой смертности [7].
   Недавно было опубликовано еще одно крупное эпидемиологическое проспективное исследование в отношении распространенности и прогностического значения ремоделирования миокарда, проведенное в Италии. 1925 пациентов подверглись 4-летнему наблюдению, в течение которого развился 181 случай серьезных сердечно-сосудистых событий и было установлено, что риск таковых возрастает параллельно нарастанию массы ЛЖ даже при значениях последнего ниже обычно используемых пороговых значений [8].   

ГЛЖ и риск ИБС
   ГЛЖ, в том числе определяемая по данных ЭхоКГ, является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ИМ. Так, во Фремингемском исследовании у пациентов с ГЛЖ в возрасте 59–90 лет из 388 мужчин и 682 женщин за 4 года ИБС развилась у 86 [9]. У пациентов с ГЛЖ риск ИМ в 4 раза выше, чем у больных с сопоставимым уровнем АД. Более того, у пациентов с ГЛЖ ИМ протекают тяжелее и характеризуются большим количеством осложнений, в том числе нарушений ритма.
   ГЛЖ является фактором, ухудшающим прогноз, независимо от наличия у больного ИБС [10]. Столь значимая связь между наличием ГЛЖ и риском ишемических событий объясняется прежде всего снижением на фоне ГЛЖ коронарного резерва, сопутствующей эндотелиальной дисфункцией, относительной ишемией гипертрофированного миокарда при недостаточном его кровоснабжении и микроангиопатии коронарных сосудов.   

ГЛЖ и риск инсульта
   При наличии ГЛЖ на ЭКГ риск инсульта увеличивается в 6–12 раз. ЭхоКГ ГЛЖ также ведет к увеличению риска инсульта. В отличие от осложнений со стороны самого сердца причина столь тесной связи между ГЛЖ и инсультом остается не вполне ясной, особенно с учетом того, что влияние ГЛЖ на риск инсульта не зависит от уровня АД и возраста пациентов. Не исключается, что данные взаимоотношения могут быть обусловлены сопутствующими изменениями в системе мозговых сосудов, поскольку между ГЛЖ и поражением крупных сосудов при гипертонической болезни (ГБ) имеется неразрывная связь. В Японии K.Kohara и соавт. [11] предприняли исследования по изучении взаимосвязи ГЛЖ у больных ГБ и асимптомного поражения мозговых сосудов по данным ЯМР-томографии и выявили, что концентрическая ГЛЖ является предиктором наличия у пациента доклинического поражения ЦНС.   

ГЛЖ и сердечная недостаточность
   ГЛЖ сегодня рассматривается как основное звено в развитии сердечной недостаточности в цепи сердечно-сосудистого континуума. Ее признаки на ЭКГ сопровождаются увеличением частоты развития синдрома ХСН в 14 раз [5]. При этом такие осложнения АГ, как ИМ и инсульт, успешно предотвращаются на фоне адекватного контроля АД, а профилактика сердечной недостаточности требует более пристального внимания к собственно поражению сердца.   

ГЛЖ, желудочковые нарушения ритма и внезапная смерть
   Фремингемским исследованием продемонстрировано, что ГЛЖ на ЭКГ является важным независимым фактором риска внезапной смерти как у мужчин (6-кратное увеличение риска), так и у женщин (3-кратное увеличение риска) [12]. Относительно недавно риск внезапной смерти был проанализирован для ЭхоКГ-диагностированной ГЛЖ. Среди 3661 участника Фрамингемского исследования за 14 лет наблюдения было зарегистрировано 60 внезапных смертей, при этом влияние ГЛЖ как фактора риска было статистически значимым даже с учетом других факторов. Поскольку основной непосредственной причиной внезапной смерти являются желудочковые нарушения ритма (в 80% случаев), то интерес исследователей в данном аспекте был сосредоточен на частоте желудочковых аритмий у больных с ГЛЖ [13–15]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют в целом о большей частоте желудочковых аритмий у больных с ГЛЖ, чем без таковой (как ЭКГ, так и ЭхоКГ-ГЛЖ). Это справедливо и для желудочковой экстрасистолии (ЖЭ), и для более сложных нарушений ритма по типу парных экстрасистол, ранних ЖЭ и коротких пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ). Данные оригинальных исследований подтверждены и результатами Фремингемского исследования [12]. В то же время сегодня не доказана взаимосвязь ГЛЖ с более злокачественными нарушениями ритма, такими как устойчивая ЖТ.
   Механизмы развития нарушений ритма при ГЛЖ окончательно не установлены, но они, очевидно, разнообразны и включают в себя как непосредственные изменения электрофизиологических свойств сердечной мышцы вследствие ее гипертрофии и фиброза, так и опосредованные причины, связанные со снижением коронарного резерва, систолической и диастолической дисфункцией, активацией симпатической нервной системы (CНС) и других нейрогуморальных систем. Наконец, не исключается, что причиной увеличения желудочковых нарушений ритма может являться сама антигипертензивная терапия, так как при ГЛЖ увеличивается чувствительность миокарда к гипокалиемии [14], однако убедительные данные на этот счет в настоящее время отсутствуют.
   Уменьшение выраженности ГЛЖ приводит к уменьшению количества желудочковых нарушений ритма. Причем этот эффект неспецифичен и не зависит от используемого препарата (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, b-блокаторы), что исключает прямой антиаритмический эффект лечения [13]. Исключение составляют лишь диуретики, которые могут увеличивать количество эктопических желудочковых комплексов.   

ГЛЖ и другая сердечно-сосудистая патология
   Фремингемское исследование продемонстрировало увеличение частоты фибрилляции предсердий (ФП) в 1,45 раза при увеличении индекса массы ЛЖ (ИМЛЖ) на каждые 40 г/м². ГЛЖ увеличивает риск ФП в 3–4 раза при одинаковом возрасте пациентов, и каждые 4 мм утолщения стенки ЛЖ приводят к увеличению ФП на 28% [16]. ГЛЖ ассоциирована также с риском развития атеросклероза сосудов нижних конечностей.   

Геометрия левого желудочка и ее прогностическое значение
   По современным представлениям выделяют четыре варианта ремоделирования ЛЖ, характерных для больных с АГ: нормальная геометрия, концентрическая гипертрофия, эксцентрическая гипертрофия и концентрическое ремоделирование [17]. Деление основано на величине ИМЛЖ и значениях относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ (по отношению к диаметру полости).
   В Фремингемском исследовании был проанализирован прогноз больных с различными типами геометрии ЛЖ и выявлено, что концентрическая гипертрофия имеет худший прогноз по сравнению с эксцентрической, далее следуют больные с концентрическим ремоделированием, которые также имеют большее количество осложнений, чем больные с нормальной геометрией ЛЖ [18, 19]. Таким образом, определение ОТС, как и ИМЛЖ, также имеет значение в оценке прогноза.
   Что касается механизмов, лежащих в основе влияния геометрии ЛЖ на прогноз, то известно, что геометрия ЛЖ является индикатором развития желудочковых нарушений ритма. Так, концентрическая гипертрофия и асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки сопряжены с риском желудочковых аритмий. По данным J.Ghali [10], при динамическом наблюдении в течение 9 лет за пациентами с ГЛЖ, имеющими и не имеющими сопутствующую ИБС, концентрическая гипертрофия сопровождалась более высоким риском смерти, чем эксцентрическая, хотя влияние на прогноз ОТС было не столь значительным, как ИМЛЖ.
   В отделе АГ НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова проведено динамическое наблюдение и анализ исходов у 450 больных АГ. Срок наблюдения за пациентами составил от 3 до 8 лет (5±1 год). По данным экспоненциального регрессионного анализа, признаками, определяющими сроки достижения комбинированной конечной точки (смерть + инсульт + ИМ), оказались возраст пациентов (p<0,001) и толщина задней стенки ЛЖ (p<0,01). Концентрическая ГЛЖ сопровождалась существенным увеличением риска неблагоприятных исходов по сравнению с эксцентрической. Увеличение относительного риска составило 210% (p<0,001). Расхождение “кривых дожития” в этих группах отмечено также для ИМ (p<0,01).
   В целом результаты проведенного проспективного наблюдения свидетельствуют о влиянии характера ремоделирования ЛЖ на отдаленный прогноз больных ГБ. Наличие концентрической ГЛЖ является самостоятельным фактором риска плохого прогноза, прежде всего в плане развития ИБС и ее осложнений. Выделение концентрической гипертрофии как фактора риска у больных с АГ в настоящее время еще не является общепринятым, однако рекомендации ВОЗ по обследованию больных с АГ 2003 г. [1] уже указывают на важность определения типа геометрии ЛЖ для стратификации риска больных с АГ.   

Коррекция гипертрофии левого желудочка
   Несмотря на огромное количество клинических исследований, в том числе сравнительных, посвященных эффектам антигипертензивных препаратов на процессы ремоделирования миокарда, большинство из них имеют недостатки дизайна [20]. Проведение метаанализа существенно увеличивает имеющуюся информацию, но не может заменить собой крупные, правильно спланированные проспективные исследования.
   Для того чтобы служить достаточным доказательством преимущества одного препарата перед другим в отношении влияния на ГЛЖ, проводимое исследование должно отвечать ряду требований, которые обеспечат его репрезентативность, надежность выводов и достаточную статистическую силу [21]. Эти требования в первую очередь касаются размеров обследуемой выборки. Исходя из того, что ИМЛЖ подвержен значительным колебаниям как в популяции в целом, так и среди больных ГБ, а также имеется значительная вариабельность его значений при проведении исследования одним и/или разными специалистами, следует, что для обеспечения статистической значимости исследования при обнаружении различий в толщине стенок ЛЖ между группами в 3–5% и необходимости статистической значимости в 90% в идеале необходимо 643 пациента без учета потерь в процессе исследования и в результате плохого качества эхокардиограмм [20]. В каждой группе наблюдения должно быть не менее 150–200 пациентов [21]. В обследованной выборке должны быть больные обоих полов в равных соотношениях, желательно представители разных рас, а также необходим строгий учет характера предшествовавшей терапии. Длительность лечения для достижения обратного развития ремоделирования миокарда должна составлять не менее 6 мес, а оптимально 1 год и более. Наконец, необходимы проведение рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования с формированием параллельных групп, а также центральная слепая оценка ЭхоКГ-исследований одним и тем же или несколькими независимыми экспертами.

   Неудивительно, что по мере улучшения качества проводимых исследований и появления новых препаратов изменялись их результаты, а это сказывалось и на метаанализе. Первым метаанализом всех исследований, проведенных в отношении эффектов лечения на ГЛЖ по данным ЭхоКГ, был анализ B.Dahlof, данные которого опубликованы в 1992 г. [22]. В нем проанализировано 109 исследований за 13-летний период. При проведении этого метаанализа показано, что такие препараты, как ингибиторы АПФ – ИАПФ (в среднем на 16,3%), b-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности (в среднем на 9%) и кальциевые антагонисты (в среднем на 10,2%) ведут к регрессу гипертрофии стенок ЛЖ, а диуретики преимущественно уменьшают объем полости левого желудочка (7,7%). Параллельно J.Cruickshanc и соавт. [23] также проанализировали 104 научных исследования и выявили преимущественную способность к уменьшению ГЛЖ для ИАПФ, b-адреноблокаторов, кальциевых антагонистов и препаратов центрального действия, таких как метилдопа. В то же время прямые вазодилататоры, такие как гидралазин, эффективно снижающие АД, не ведут к уменьшению массы ЛЖ даже при длительном применении. Это связывают с активацией при их использовании гормональных регуляторных систем. После этих публикаций длительное время считалось, что активность в плане снижения массы ЛЖ максимальна у ИАПФ.
   В 1998 г. проведен еще один метаанализ исследований по регрессу ГЛЖ при антигипертензивной терапии (по исследованиям последних 5 лет) [24], при котором препараты основных групп расположились в зависимости от их эффективности в следующем порядке: антагонисты кальция, ИАПФ, диуретики, a-блокаторы и b-блокаторы, оказавшиеся на последнем месте.
   Активное изучение в рамках современных клинических исследований нового класса препаратов – антагонистов рецепторов к ангиотензину II привело к существенному пересмотру представлений о препаратах выбора у больных с ГЛЖ. В 2003 г. был опубликован очередной метаанализ [25], в котором антагонисты рецепторов к ангиотензину II уверенно заняли лидирующие позиции, оставив ИАПФ на 3-м месте. Снижение ИМЛЖ при лечении антагонистами ангиотензиновых рецепторов первого типа составило 13% (доверительный интервал от 8 до 18%), антагонистами кальция – 11% (от 9 до 13%), ИАПФ – 10% (от 8 до 12%), диуретиками – 8% (от 5 до 10%) и b-блокаторами всего 6% (от 3 до 8%). В исследовании CATCH [26] антагонист рецепторов к ангиотензину II кандесартан и ИАПФ эналаприл были одинаково эффективны в лечении ГЛЖ, в ряде других исследований были показаны значимые преимущества антагонистов рецепторов к ангиотензину II.
   Наиболее значимым в этом аспекте является исследование LIFE [27], что подчеркивается Европейскими рекомендациями по АГ [1], которое показало, что более существенное уменьшение гипертрофии миокарда при ЭКГ на фоне терапии лозартаном (Козааром) сопровождается благоприятным прогнозом. Аналогичные данные были получены в подисследовании LIFE, в котором ГЛЖ оценивалось ЭхоКГ-методом.   

Вклад исследования LIFE в современные представления о препаратах выбора для лечения ГЛЖ
   LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) – проспективное амбулаторное многонациональное двойное слепое рандомизированное активно контролируемое исследование влияния лозартана (Козаар, MSD) на выживаемость пациентов с АГ. В исследование было включено 9193 пациента с АГ и ГЛЖ в возрасте 55–80 лет в 945 медицинских центрах из 7 стран мира. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,8 года; таким образом, общее число человеколет наблюдения оказалось равным 44 119. За данный срок зарегистрировано 1096 пациентов с главными конечными точками (смерь, ИМ или инсульт). Данное исследование было самым крупным клиническим трайлом в области анализа пациентов с АГ и ГЛЖ и, что очень важно, опиралось не только на “суррогатную” точку, а именно на регресс ГЛЖ, но и на жесткие точки, такие как общее число сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Согласно дизайну исследования больные были рандомизированы на две группы, в которых основу антигипертензивной терапии составляли атенолол и лозартан (Козаар) соответственно. Количество конечных точек в группах составило 508 для лозартана (Козаара) и 588 для атенолола, количество сердечно-сосудистых (СС) смертей – 204 и 234 соответственно.
   Основным результатом исследования явилось снижение числа комбинированной главной точки (p=0,021) (рис. 1). Помимо этого, было достигнуто существенное уменьшение числа инсультов (р=0,0006) и новых случаев сахарного диабета (p=0,001) на 25% (рис. 2). Важно, что данные эффекты на прогноз достигнуты при абсолютно одинаковой степени снижения АД (рис. 3).
   Одним из наиболее рациональных объяснений столь выраженных различий в прогнозе среди пациентов двух групп явилось действие препаратов на выраженность ГЛЖ. В группе больных, получавших лозартан (Козаар) отмечено достоверное уменьшение выраженности ГЛЖ (рис. 4), чего не наблюдалось при лечении b-блокатором. Выявленные эффекты по данным ЭКГ были подтверждены в подисследовании с ЭхоКГ-оценкой массы миокарда ЛЖ. Позитивные эффекты уменьшения ГЛЖ были показаны и ранее в ряде обсервационных исследований [28–33], но окончательные доказательства связи регресса ГЛЖ с улучшением прогноза были получены именно в исследовании LIFE.
   Таким образом, сегодня накопленные данные об органопротективном действии антагонистов рецепторов к ангиотензину II, в частности, о преимуществах в лечении ГЛЖ, позволяют рекомендовать эти препараты в качестве препаратов выбора для данной категории больных. Эффективность данных препаратов не может быть измерена лишь миллиметрами ртутного столба. Блокирование патологических эффектов ангиотензина II имеет существенные позитивные аспекты в отношении торможения процессов патологической гипертрофии и фиброза, что, возможно, со временен откроет для этих препаратов и другие преимущественные показания.    

/media/gyper/05_02/105.shtml :: Sunday, 02-Oct-2005 20:14:49 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster