начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 11/N 1/2005

НОВОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

---

30-летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности

---

А.О.Конради

НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ и СР РФ, Санкт-Петербург

---

   2005 г. стал во многом юбилейным в области кардиологии и в первую очередь это касается артериальной гипертензии (АГ). В этом году вся медицинская общественность отмечает 100-летие со дня изобретения аускультативного метода измерения артериального давления Н.С.Коротковым. В 2005 г. исполняется 30 лет с момента первого клинического применения одного из основных и активно развивающихся классов антигипертензивных препаратов – антагонистов кальция (АК). Именно в 1975 г. вошел в клиническую практику адалат – короткодействующие капсулы нифедипина, разработанный и внедренный компанией “Байер”. Сегодня мы уже не представляем лечения АГ без различных препаратов нифедипина, которые претерпели существенную эволюцию в течение этих трех десятилетий. На смену короткодействующим капсулам пришли более пролонгированные препараты, а вершиной этого эволюционного процесса стало создание уникальной лекарственной формы с контролируемым пролонгированным высвобождением ОСМО-адалата (нифедипина ГИТС), разработка которой также принадлежит компании “Байер”.
   Дигидропиридиновые АК уже в течение нескольких десятилетий остаются одной из ведущих групп препаратов для лечения АГ. Длительное время ставились под сомнение их возможные эффекты на ряд конечных точек, в частности инфаркт миокарда, но благодаря метаанализам, проведенным в последние годы [1], а также ряду крупных исследований [2, 3] можно считать доказанным тот факт, что их применение является в равной степени эффективным и безопасным в лечении АГ в сравнении с другими классами препаратов, в том числе у пациентов высокого риска. Однако вопрос о том, является ли снижение артериального давления (АД) единственным фактором, имеющим значение в лечении больных АГ, или класс-специфичные эффекты (или преимущества конкретного препарата) также могут иметь значение в профилактике жестких и суррогатных конечных точек, остается открытым. Именно это и является основанием для дальнейшего проведения клинических исследований, в том числе с применением блокаторов кальциевых каналов, которые постепенно позволяют выявить те эффекты, которые лежат за рамками снижения АД и могут быть в конечном итоге полезны при условии многолетней антигипертензивной терапии.
   В настоящее время уже не ставится вопрос о возможности каких-либо глобальных преимуществ в лечении АГ у отдельных классов лекарственных препаратов, так как стало очевидным, что выбор лекарственного препарата определяется конкретной клинической ситуацией, наличием других факторов риска и сопутствующей патологии. Кроме этого, ни один из классов антигипертензивных препаратов не обеспечивает в равной степени профилактику наступления всех конечных точек, равно как и параллельного воздействия на промежуточные (суррогатные) точки. Эти обстоятельства постепенно привели к тому, что появилась концепция преимущественного использования отдельных классов препаратов у особых групп пациентов, которая присутствует во всех современных рекомендациях по лечению АГ [4–6].
   Существуют данные о несколько большей способности АК профилактировать инсульт в сравнении с другими классами [1, 2], тогда как отсутствие увеличения случаев ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений при применении длительнодействующих препаратов также можно считать доказанным [1, 3]. Что касается суррогатных точек, то дигидропиридиновые АК сегодня по-прежнему являются лидерами в отношении коррекции атеросклероза и, в частности, изменений в сонных артериях [7, 8]. Имеется также ряд данных об их позитивных эффектах на сердечно-сосудистое ремоделирование и дисфункцию эндотелия, что может лежать в основе улучшения отдаленного прогноза у пациентов, особенно при сочетании АГ с ИБС и другими проявлениями атеросклероза.
   Говоря об АК в целом, следует подчеркнуть, что все крупные исследования, которые послужили для формирования тех или иных выводов, выполнены с применением либо длительнодействующих лекарственных форм нифедипина (прежде всего нифедипина ГИТС), либо с применением АК III поколения, что не позволяет нам экстраполировать их результаты на короткодействующие препараты. Это связано с тем, что длительность и плавность антигипертензивного эффекта является, по современным представлениям, одним из решающих звеньев в эффективном и безопасном снижении АД [5].    

Нифедипин ГИТС и атеросклероз: каковы механизмы эффекта?
   Позитивные эффекты нифедипина ГИТС (ОСМО-адалат) на маркеры атеросклероза были доказаны еще в хорошо известном исследовании INSIGHT. Дополнительные фрагменты этого исследования (так называемые подисследования) последовательно показали преимущества терапии, основанной на нифедипине ГИТС в сравнении со стандартной в отношении уменьшения кальцификации коронарных артерий, толщины комплекса интима–медиа (КИМ) сонных артерий и улучшения функции эндотелия [9–11]. Индекс кальция в коронарных артериях возрос на 78% в группе контроля и только на 40% в группе больных, получавших нифедипин ГИТС (рис. 1). Данные ультразвуковых исследований (УЗИ) высокого разрешения сонных артерий, которые были получены у субпопуляции исследования (439 больных), показали, что степень прогрессирования утолщения КИМ была существенно меньше на фоне лечения нифедипином ГИТС среди больных, получавших терапию в течение 4 лет.

   Улучшение функционального состояния эндотелия при применении АК может быть связано с несколькими причинами. В основе этого так или иначе лежит антиоксидантный эффект АК, что сопровождается уменьшением деградации оксида азота и повышением его биодоступности. Не исключается и непосредственная стимуляция высвобождения оксида азота. Для нифедипина ГИТС показан целый ряд позитивных эффектов на состояние эндотелия. Это и влияние на проницаемость мембраны эндотелиальных клеток [12], что проявляется в отсутствие увеличения проницаемости эндотелия в ответ на ишемию и может способствовать антиатеросклеротическому эффекту. Помимо этого для нифедипина ГИТС показана способность улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию при стабильных уровнях АД и липидов [13]. Наконец, относительно недавно была показана способность нифедипина ускорять процесс регенерации эндотелиальных клеток [14] и уменьшать сосудистое воспаление и адгезивные свойства эндотелия [15]. Все это может в определенной мере объяснять антиатеросклеротические свойства препарата, включая уменьшение толщины КИМ.
   Непосредственные эффекты нифедипина ГИТС на дисфункцию эндотелия в коронарных сосудах были показаны в исследовании ENCORE [16], в котором отмечено улучшение функции эндотелия на 88% за 6 мес терапии, что еще раз подчеркивает потенциал данного препарата в лечении больных коронарным атеросклерозом (рис. 2).
   Однако, учитывая отсутствие строгого параллелизма между суррогатными и жесткими конечными точками, наличие клинически значимых преимуществ АК, в том числе нифедипина ГИТС, в лечении больных с ИБС, требовало доказательной базы, что и явилось основной предпосылкой к проведению исследования ACTION, результаты которого недавно стали доступны широкой медицинской общественности. Необходимость такого исследования была продиктована также и тем, что длительная история применения АК в лечении ИБС до сих пор не была подкреплена доказательной базой о снижении частоты осложнений.   

ACTION: характеристика исследования
   Исследование представляло собой традиционное многоцентровое двойное слепое исследование, в котором приняли участие 7669 больных стенокардией старше 35 лет и фракцией выброса более 40%. Большинство больных (51%) переносили ранее инфаркт миокарда и около 40% получали антигипертензивную терапию. Как и в большинстве подобных исследований, больные были представлены пациентами высокого и очень высокого риска. В целом популяция, включенная в данное исследование, не отличалась существенно от других крупных исследований, выполняемых с участием пациентов со стабильной ИБС, в частности от популяции больных в исследовании EUROPA. Необходимо подчеркнуть, что данное исследование явилось самым крупным в истории клиническим исследованием с применением АК у больных ИБС [17].
   Критерии включения:
   • возраст старше 35 лет;
   • документированная ИБС – перенесенный инфаркт миокарда, реваскуляризации или положительный стресс-тест;
   • стабильное клиническое состояние;
   • стабильная антиангинальная терапия без АК.
   Основные критерии исключения:
   • симптомная хроническая сердечная недостаточность, требующая терапии;
   • сердечно-сосудистое событие в предшествовавшие 3 мес;
   • планируемая коронарография или эндоваскулярные вмешательства;
   • непереносимость АК;
   • клинически значимая клапанная или легочная патология;
   • неконтролируемый инсулинзависимый диабет;
   • болезни желудочно-кишечного тракта, которые могут вызвать нарушения всасывания нифедипина ГИТС или фармакокинетику препарата;
   • любое состояние, ограничивающее продолжительность жизни;
   • ортостатическая гипотония или систолическое АДЈ90 мм рт.ст.;
   • систолическое АДі200 мм рт.ст. и/или диастолическое АДі105 мм рт.ст.;
   • беременность.
   Пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала нифедипин ГИТС, а другая – плацебо. Стартовая доза нифедипина составила 30 мг и в дальнейшем титровалась до 60 мг в сутки. Пациенты получали всю необходимую терапию по поводу ИБС, включая статины, которые были либо продолжены, либо назначены вновь при включении в исследование. Больные не могли получать в течение исследования АК, в том числе за 2 нед до рандомизации, а также положительные инотропные средства и антиаритмики 1-го класса. Визиты осуществлялись через 2 нед, 6 нед и в последующем каждые 6 мес на протяжении 4–6 лет.
   Первичные конечные точки
   • Общая смертность
   • Инфаркт миокарда
   • Сердечная недостаточность
   • Инвалидизирующий инсульт
   • Рефрактерная стенокардия
   • Реваскуляризация периферических сосудов

Основные результаты исследования
   В идеале исследование должно было оценить три потенциальных позитивных эффекта нифедипина в отношении прогноза у больных стабильной ИБС: антигипертензивный (с учетом значимой доли больных с АГ), антиангинальный и антиатеросклеротический.
   Исследование AСTION было завершено согласно первоначальному плану. Рандомизированы 7665 больных (3825 в группу нифедипина и 3840 в группу плацебо). В 97,3% случаев наблюдение было завершено в полном объеме согласно протоколу.
   В общей популяции достоверные различия в пользу нифедипина были достигнуты по трем позициям, которые были ожидаемы и закономерны. Группа пациентов, получавших нифедипин ГИТС, имела более низкую частоту эпизодов стенокардии и необходимости в госпитализации, а также потребность в реваскуляризации и срочных ангиографических вмешательствах. В связи с этим был сделан вывод, что основным достижением данного исследования стала демонстрация безопасности и эффективности применения нифедипина у больных ИБС с целью контроля симптомов ИБС и, соответственно, уменьшение необходимости в инвазивных вмешательствах, что сопровождается и экономическими преимуществами.
   В целом по группе применение нифедипина ГИТС обеспечивало дополнительное снижение суммарного риска на 11%.
   Поскольку эффекты не могут быть в равной степени выражены среди пациентов различных групп, как и в любом другом крупном исследовании, наибольший интерес представляет субанализ по подгруппам, который, несмотря на некоторую условность его проведения, поможет ответить на вопросы, каковы возможные механизмы достигаемого эффекта и каков контингент больных, у которых позитивный эффект лечения более выражен. Наиболее важным анализом в отношении исследования ACTION с самого начала представлялся раздельный анализ больных с АГ и нормальным АД, что позволило бы оценить вклад антигипертензивного эффекта нифедипина. Безусловно, представляет интерес также анализ больных с инфарктом миокарда с учетом имевших ранее место проблем с безопасностью АК у таких пациентов, а также данные о больных сахарным диабетом. Последнее представляло интерес, принимая во внимание данные INSIGHT, показавшие определенные преимущества нифедипина ГИТС у этой подгруппы больных.    

Результаты исследования ACTION у больных с сопутствующей АГ [18]
   В исследовании приняли участие 3977 больных АГ. Больные АГ были несколько старше, чем пациенты с исходно нормальным уровнем АД и среди них было больше женщин (24% против 17%). Кроме этого, среди больных АГ несколько чаще наблюдались другие факторы риска, такие как гиперлипидемия и ожирение, тогда как доля курящих была меньше. Очевидно, что имелись и исходные различия в сопутствующей терапии. Так, больные, имеющие нормальный уровень АД, в основном получали только b-блокаторы, тогда как пациенты с АГ, как правило, принимали ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты рецепторов к ангиотензину II в качестве антигипертензивной терапии. При этом важно отметить, что характер сопутствующей АГ не различался в группах плацебо и активной терапии.
   Динамика АД в исследуемых группах на протяжении 4 лет существенно различалась. Уровень АД был значительно ниже в группе больных, получавших нифедипин, как в подгруппе с АГ, так и в подгруппе с нормальным АД. При этом были выявлены отчетливые различия между подгруппами в отношении эффекта присутствия в терапии нифедипина ГИТС на конечные точки. Так, в подгруппе больных АГ наблюдали достоверное уменьшение частоты инвалидизирующих инсультов и новых случаев сердечной недостаточности на 38%, что не отмечено у пациентов без АГ. Частота инсультов и транзиторных ишемических атак снижалась в равной степени, независимо от наличия АГ. При этом в группе пациентов без АГ лечение нифедипином сопровождалось увеличением частоты реваскуляризации периферических сосудов. В целом у группы больных АГ лечение нифедипином ГИТС (ОСМО-адалат) приводит к дополнительному снижению суммарного риска на 13%.
   Полученные при таком анализе результаты, с одной стороны, подтверждают имевшееся ранее представление о позитивных эффектах АК и собственно снижения АГ на частоту инсультов. С другой стороны, впервые получены принципиально новые данные об уменьшении случаев сердечной недостаточности на фоне применения нифедипина. Эти данные в сочетании с полученными ранее результатами ALLHAT и VALUE могут считаться окончательной победой АК в отношении безопасности их применения у больных с органными поражениями, в первую очередь с коронарным атеросклерозом.

Значение результатов исследования АСТION   для клинической практики
   1. Исследование ACTION позволяет еще раз привлечь внимание к отличной переносимости пролонгированного нифедипина и его абсолютной безопасности, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда.
   2. Исследование еще раз подчеркивает необходимость применения особой лекарственной формы нифедипина – с медленным высвобождением, что обеспечивает столь важный 24-часовой контроль АД.
   3. Исследование отчетливо доказало целесообразность применения нифедипина ГИТС у больных стабильной ИБС с позиций не только достижения антиангинального эффекта, но и профилактики конечных точек.
   4. Исследование продемонстрировало ряд преимуществ нифедипина ГИТС у всех групп пациентов, но особенно у больных АГ, что можно рассматривать как указание на предпочтительное использование данного препарата в лечении больных АГ с сопутствующей ИБС наряду с b-блокаторами и ингибиторами АПФ.    

/media/gyper/05_01/59.shtml :: Wednesday, 18-May-2005 22:42:09 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster