Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ  
Том 10/N 3/2004 ОБЗОРЫ

Предпосылки к изучению сердечно-сосудистых эффектов производных фуллерена (литературный обзор)

А.В.Сыренский, М.М.Галагудза, Е.И.Егорова

СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова; НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ и СР РФ, Москва

Антиоксидантные эффекты фуллеренов
   Способность фуллеренов и их производных инактивировать свободные радикалы кислорода была описана в 1991 г., когда Krustic и соавт. в журнале “Science” характеризовали фуллерен С60 как “губку, впитывающую свободные радикалы” [1]. Действительно, одна молекула фуллерена C60 способна присоединять 34 метильных радикала. Антиоксидантная эффективность фуллеренов зависит от числа активных центров и расстояния между активными центрами и атомами-мишенями. Фуллерены способны эффективно захватывать и инактивировать как супероксиданион-радикал, так и гидроксильные радикалы in vivo и in vitro.
   Фуллерен С60 хорошо растворяется в органических растворителях, но практически нерастворим в воде. Это свойство резко затрудняет изучение физиологических и фармакологических эффектов фуллеренов. В связи с этим в настоящее время синтезирован целый ряд производных фуллерена С60, обладающих удовлетворительной растворимостью в полярных растворителях. В частности, одно из водорастворимых производных фуллерена С60, гексасульфобутил[60]фуллерен (ГСБФ), состоит из 6 сульфобутильных группировок, ковалентно присоединенных к решетке С60.
   Предпринимались попытки исследовать антиоксидантную активность ГСБФ при добавлении последнего в перфузионный раствор для перфузии изолированного сердца крысы по Лангендорфу. Chueh и соавт. воспроизводили 15-минутную глобальную ишемию изолированного сердца и 30-минутную реперфузию [2]. Содержание свободных радикалов в оттекающем от сердца перфузате в период реперфузии оценивали с помощью электронно-парамагнитно-резонансной (ЭПР) спектроскопии. При добавлении в перфузат ГСБФ интенсивность ЭПР-сигнала, коррелирующая с содержанием свободных радикалов, была значительно ниже, чем в отсутствие ГСБФ.
   Фуллеренол-1 представляет собой одно из водорастворимых производных полигидроксилированного фуллерена С60 с простым химическим составом из 60 углеродных атомов и множественных гидроксильных групп. Антиоксидантная активность фуллеренола-1 была продемонстрирована при трансплантации тонкой кишки в экспериментах на собаках [3]. Известно, что реперфузия ишемизированного трансплантата вызывает массированное образование свободных радикалов, играющих ключевую роль в повреждении трансплантата. Отражением этого факта является повышенное содержание конъюгированных диенов (КД) и малонового диальдегида (МДА) в ткани трансплантата после его реперфузии. Введение фуллеренола-1 приводило к снижению тканевого содержания КД и МДА, определенного через 30 и 60 мин после реперфузии. Кроме того, фуллеренол-1 предохранял трансплантат от вызванного ишемией-реперфузией истощения тканевых запасов глутатиона.   

Фуллерены и ишемически-реперфузионное повреждение
   Протективные эффекты фуллеренов при ишемии-реперфузии легкого
   Ишемически-реперфузионное повреждение легких представляет собой сложный многокомпонентный патологический процесс, характеризующийся воспалением, отеком и сосудистой дисфункцией. Важную роль в патогенезе ишемически-реперфузионного повреждения легких играют свободные радикалы кислорода. Имеется три главных источника свободных радикалов:
   1. В ходе реперфузии поступающий в ткани кислород инициирует процесс окисления ксантина и гипоксантина ксантиноксидазой, что приводит к образованию больших количеств супероксиданион-радикала и пероксида водорода. Пероксид водорода превращается в гидроксильные радикалы путем восстановления ионов металлов, например Cu+ и Fe2+.
   2. Поврежденные ишемией митохондрии могут продуцировать большее количество электронов за счет их “утечки” из электронно-транспортной цепи. Эти электроны участвуют в образовании супероксиданион-радикала.
   3. Ткани, поврежденные ишемией, могут образовывать повышенные количества хемоаттрактантов для нейтрофилов, среди которых особое значение придается лейкотриену В4 и тромбоцитактивирующему фактору. Кроме того, при постишемической реперфузии увеличивается экспрессия адгезивных молекул на эндотелии. Привлеченные в очаг повреждения активированные нейтрофилы высвобождают свободные радикалы. Последние провоцируют вазоконстрикцию, которая является характерным проявлением ишемически-реперфузионного повреждения легких.
   Одним из механизмов, посредством которых свободные радикалы вызывают повреждение легких, является взаимодействие гидроксильного радикала с атомами водорода метильных групп полиненасыщенных жирных кислот. Этот процесс инициирует перекисное окисление мембранных липидов, которое в свою очередь приводит к повышению жидкостности и проницаемости клеточных мембран. Установлено, что различные типы антиоксидантов способны ослаблять ишемически-реперфузионное повреждение легких. В работе Lai и соавт. оценивали способность водорастворимого производного фуллерена С60 – С60(ONO2)7±2 – снижать выраженность ишемически-реперфузионного повреждения изолированных легких крысы [4]. Показано, что С60(ONO2)7±2 обладает антиоксидантными свойствами и способностью освобождать оксид азота, проявляя эффекты, подобные эффектам нитроглицерина. Экспериментальный протокол включал 10 мин стабилизации, 45 мин ишемии и 60 мин реперфузии. Легкие вентилировали газовой смесью, содержащей 95% О2 и 5% СО2. До и после ишемии регистрировали давление в легочной артерии (РЛА), давление в легочной вене (РЛВ), массу легких (W), легочное капиллярное давление и коэффициент фильтрации (КФ). Ишемия вызывала повышение РЛА, W и КФ в контроле, однако С60(ONO2)7±2 ограничивал рост этих показателей, что рассматривали как ослабление ишемически-реперфузионного повреждения легких.

Протективные эффекты фуллеренов при ишемии-реперфузии кишки
   В настоящее время имеется одно исследование, посвященное изучению эффектов фуллеренов на ишемически-реперфузионное повреждение кишки [5]. В острых экспериментах на собаках воспроизводили 60-минутную ишемию тонкой кишки с последующей реперфузией. Фуллеренол-1 в дозе 1 мг/кг вводили внутривенно за 30 мин до ишемии (профилактически) и немедленно после реперфузии (терапевтически). На 30 и 60-й минутах реперфузии в контроле было обнаружено значительное повышение содержания в кишке КД и МДА. Тканевое содержание глутатиона, напротив, было снижено через 60 мин после реперфузии. Гистологические изменения тонкой кишки в контроле включали отслойку поверхностного реснитчатого эпителия и небольшой отек слизистой оболочки через 60 мин после реперфузии. Фуллеренол-1 никак не менял гистологическую картину повреждения, но снижал тканевое содержание КД и МДА и повышал уровень глутатиона как при профилактическом, так и при терапевтическом введении.

Протективные эффекты фуллеренов при ишемии-реперфузии мозга
   Одной из наиболее популярных экспериментальных моделей фокальной ишемии головного мозга является клипирование средней мозговой артерии (СМА) у монгольских песчанок через подвисочную краниотомию. Использование данного вида животных обосновано тем, что песчанки не имеют сообщения между каротидной и вертебробазилярной системами кровоснабжения головного мозга, что дает возможность получать более воспроизводимые размеры инфаркта мозга при окклюзии только СМА. С использованием данной модели Yang и соавт. исследовали влияние нового водорастворимого производного фуллерена С60 (ГСБФ) на ишемическое повреждение головного мозга, вызванное 24-часовой окклюзией СМА у песчанок [6]. Исследовали три группы животных, получавших контрольную, низкую (0,5 мг/кг/день) и высокую дозы ГСБФ (5,0 мг/кг/день внутрибрюшинно в течение 2 нед). Через 24 ч после окклюзии СМА производили оценку объема инфаркта мозга с помощью окраски трифенилтетразолием. Длительная терапия ГСБФ приводила к значительному снижению размера инфаркта мозга (на 42–68% в сравнении с контролем). Авторы связали наблюдаемый нейропротективный эффект с антиоксидантной активностью ГСБФ. Примечательно, что после 2-недельного курса внутрибрюшинных инъекций ГСБФ масса тела животных снизилась на 10%, что говорит о наличии умеренного токсического эффекта ГСБФ.
   Huang и соавт. [7] исследовали влияние ГСБФ на размер инфаркта мозга у крыс линии Long-Evans in vivo. Инфаркт мозга воспроизводили с помощью 60-минутной окклюзии правой СМА и обеих общих сонных артерий. Оценку размера инфаркта производили через 24 ч после окклюзии. ГСБФ вводили в различных дозах (0,1; 1; 10 и 100 мкг/кг) внутривенно в профилактическом (за 15 мин до окклюзии СМА) и терапевтическом (после снятия зажимов с общих сонных артерий) режимах. Введение ГСБФ в высоких дозах (10 и 100 мкг/кг) как в профилактическом, так и в терапевтическом режимах вызывало существенное снижение размера инфаркта мозга. Помимо этого, ГСБФ снижал содержание в плазме крови лактатдегидрогеназы, что рассматривали в качестве дополнительного нейропротективного критерия. Содержание NO в плазме после введения ГСБФ, напротив, было повышено.
   В более позднем исследовании с использованием сходной модели ишемии-реперфузии головного мозга [8] изучены эффекты водорастворимого карбоксифуллерена при системном (внутривенном) и при локальном введении в церебровентрикулярную систему за 30 мин до ишемии-реперфузии. Карбоксифуллерен не ограничивал размер инфаркта мозга при внутривенном введении, что может быть связано с ограниченной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для данного соединения. Локальное введение карбоксифуллерена приводило к ограничению размера инфаркта, снижению количества продуктов перекисного окисления липидов в ишемизированной коре головного мозга и сохранению тканевого содержания глутатиона. Локальное введение карбоксифуллерена вызывало у подопытных животных негативные поведенческие реакции, проявлявшиеся в виде навязчивых движений (гиперкинезов), сопровождавшихся гибелью 20% животных. Эти данные указывают на потенциальную токсичность карбоксифуллеренов.   

Влияние фуллеренов на сосудистый тонус
   Одним из водорастворимых производных фуллерена С60 является мономалоновая кислота С60 (ММК С60). ММК С60 вызывает специфическое ингибирование ацетилхолининдуцированной релаксации сосудистой гладкой мышцы при миографии спиральных полосок грудной аорты кролика [9]. Ацетилхолин стимулирует выработку оксида азота (NO) в эндотелии и вызывает релаксацию сосудистой гладкой мышцы, сокращенной адреналином. Следовательно, ингибирование вазодилатации, вызванное ММК С60, может быть связано либо с блокадой продукции NO эндотелием, либо с ускорением инактивации NO свободными радикалами, в частности супероксиданион-радикалом. Выраженность ингибирующего эффекта ММК С60 составляла 59,7% от максимальной ацетилхолининдуцированной релаксации, что заставило Satoh и соавт. предположить наличие выраженной О2-генерирующей активности ММК С60 [9]. В подтверждение этому приводится тот факт, что ингибирующий эффект ММК С60 на ацетилхолининдуцированную релаксацию устранялся добавлением супероксиддисмутазы (СОД).
   ММК С60 ингибировал также релаксацию лишенной эндотелия аорты кролика, вызванную NO-генерирующим агентом, S-нитрозо-N-ацетилпеницилламином (SNAP). Этот ингибирующий эффект также устранялся в присутствии СОД. В то же время ММК С60 не ослаблял релаксацию аорты, вызванную нитропруссидом натрия (НПН), также являющимся донором NO. Считается, что SNAP и НПН освобождают NO посредством различных механизмов, и это может объяснять разницу в эффекте ММК С60 на SNAP и НПН-индуцированную релаксацию. SNAP продуцирует NO за счет ферментов, локализованных на плазмалемме сосудистых гладких миоцитов, тогда как НПН отщепляет NO в цитоплазме миоцитов и одновременно активирует в ней растворимую гуанилатциклазу.
   Кроме того, ММК С60 никак не влиял на вызванное агонистом b-адренорецепторов расслабление трахеи морской свинки, ацетилхолин- и гистамининдуцированное сокращение гладкой мышцы подвздошной кишки, серотонининдуцированное сокращение дна желудка и адреналининдуцированное сокращение выносящего протока крысы. Эти данные говорят о том, что ММК С60 не способен ингибировать агонистиндуцированные сократительные ответы гладкой мышцы, но способна подавлять расслабление сосудистой гладкой мышцы, опосредованное NO, по-видимому, за счет генерации свободных радикалов.
   Альтернативное и более вероятное объяснение ингибирующего эффекта производных фуллеренов на эндотелийзависимое расслабление сосудистой гладкой мышцы было предложено Wolff и соавт. [10]. В данной работе изучалось влияние С3-трис-малонил-С60-фуллерена и D3-трис-малонил-С60-фуллерена на активность трех изоформ NO-синтазы, фермента, участвующего в образовании NO из L-аргинина. С3- и D3-трис-малонил-С60-фуллерен ингибировали все три изоформы NO-синтазы. При этом кальций- и кальмодулинзависимые конститутивные изоформы (нейрональная и эндотелиальная NO-синтазы) ингибировались фуллеренами в большей степени, чем индуцируемая цитокинами изоформа. Изомер С3 обладал более выраженными ингибирующими свойствами в отношении всех трех изоформ, чем изомер D3. Ингибирование NO-синтаз фуллеренами было полностью обратимым. По-видимому, ингибирование NO-синтаз не связано с антиоксидантными эффектами фуллеренов, а является результатом их прямого взаимодействия с ферментами. Для полноценного функционирования, включающего образование NO и восстановление кислорода (НАДФ-оксидазная активность), NO-синтаза должна иметь гомодимерную структуру. Предполагается, что связывание молекулы фуллерена с высокогидрофобным участком NO-синтазы, находящимся в области контакта двух субъединиц, обратимо препятствует их нормальному прилеганию друг к другу, необходимому для передачи электронов между субъединицами.
   Исследование Huang и соавт. [11], посвященное изучению эффектов ГСБФ и ММК С60 на функцию аортальных колец морской свинки с сохраненным и удаленным эндотелием, выявило отсутствие релаксирующего эффекта ММК С60 на сокращенные адреналином препараты с сохраненным эндотелием. Ацетилхолин в тех же условиях вызывал расслабление. С другой стороны, ММК С60 существенным образом ослаблял релаксацию, вызванную ацетилхолином. ГСБФ вызывал расслабление сокращенных адреналином аортальных колец. Ацетилхолининдуцированное расслабление сокращенных адреналином аортальных полосок достоверно потенцировалось в присутствии ГСБФ. На аортальных кольцах, лишенных эндотелия, ГСБФ не вызывал расслабления. Расслабляющий эффект ГСБФ на сокращенные адреналином препараты не устранялся в присутствии супероксиддисмутазы. Однако расслабляющий эффект ГСБФ уменьшался в присутствии N(G)-нитро-L-аргинина (L-NAME) и метиленового синего. Эти результаты показывают, что вазодилататорный эффект ГСБФ на сокращенные адреналином аортальные кольца частично зависит от освобождения NO или NO-зависимых факторов из сосудистого эндотелия. Существует вероятность того, что ГСБФ активирует высвобождение NO из эндотелия аортальных колец.   

Антипролиферативные и антиатерогенные эффекты фуллеренов
   Атеросклероз и рестеноз сосудов после ангиопластики характеризуются патологической пролиферацией в сосудистой стенке гладких миоцитов и воспалительных клеток, а также накоплением белков внеклеточного матрикса. Важную роль в патогенезе атеросклероза и рестеноза играют пролиферативные ответы сосудистых гладких миоцитов и мононуклеарных лейкоцитов. Ранее было показано, что некоторые гидроксилированные фенолы растительного происхождения (а именно, куркумин, эскулетин, скопарон и байкалеин) обладают антипролиферативными свойствами в культуре сосудистых миоцитов и мононуклеарных клеток [12]. Эти соединения обладают антиоксидантной активностью и, кроме того, ингибируют активность тирозинкиназы.
   Недавно обнаружено, что фуллеренолы снижают пролиферативную активность сосудистых гладких миоцитов и мононуклеарных лейкоцитов. Фуллеренол-1 ингибировал пролиферативные ответы сосудистых гладких миоцитов и мононуклеарных клеток, включая гладкомышечные клетки аорты крысы (клетки линии А7r5), гладкомышечные клетки коронарных артерий человека и человеческие лимфоциты [12]. Данный эффект был концентрационно-зависим. Фуллеренол-1 является более сильным ингибитором пролиферации, чем аскорбиновая кислота. Образование супероксид-анион-радикала в сосудистых гладких миоцитах, индуцированное аллоксаном, подавлялось фуллеренолом-1. Было показано, что диабетогенный препарат “Аллоксан” стимулирует образование супероксид-аниона, что ингибируется СОД. Представляется вероятным, что фуллеренол-1 функционирует как ловушка свободных радикалов. Супероксид-анион-радикал инактивирует NO, в результате чего образуется высокореакционноспособный пероксинитрит-радикал (ОNOO-). СОД предотвращает инактивацию NO супероксид-анион-радикалом. Фуллеренол-1 может действовать через подавление супероксид-анион-радикала, таким образом предотвращая инактивацию NO и способствуя сохранению вазодилататорных реакций и антиатерогенезу.
   Важным звеном патогенеза атеросклероза является окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Известно, что окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, что приводит к накоплению в последних липидов и формированию пенистых клеток. Повышение устойчивости ЛПНП к окислению может ослаблять или даже предотвращать развитие выраженных атеросклеротических повреждений. В настоящее время несколько исследований подтверждает способность естественных и синтетических антиоксидантов ослаблять выраженность атеросклеротических повреждений у животных и человека. В частности, благодаря высокой растворимости в липидах в качестве одного из наиболее эффективных антиоксидантов, ингибирующих перекисное окисление ЛПНП, рассматривается витамин Е. Однако антиоксидантная эффективность витамина Е в последние годы была поставлена под сомнение. Показано, что альфа-токоферол облегчает перенос свободнорадикальных реакций из водной среды в ЛПНП и опосредует цепные свободнорадикальные реакции в липопротеиновом ядре [13]. В этой связи сейчас прикладываются большие усилия для поиска новых эффективных антиоксидантов, не обладающих подобной прооксидантной активностью. В исследовании Lee и соавт. рассматривались эффекты водорастворимого производного фуллерена С60 (ГСБФ) на процесс окисления ЛПНП в водной и липофильной фазах [14]. ГСБФ обладал выраженной способностью ингибировать окисление ЛПНП как в водной, так и в липофильной среде. Кроме того, внутривенное введение ГСБФ в течение 6 нед статистически достоверно уменьшало объем атеросклеротического повреждения восходящей аорты кроликов, содержавшихся на высокохолестериновой диете.
   Механизмы, благодаря которым водорастворимые антиоксиданты защищают ЛПНП от окисления, включают захват свободных радикалов в водной фазе перед их взаимодействием с липидами липопротеинов и/или сохранение и регенерацию связанных с липопротеинами антиоксидантов (превентивная стратегия). Жирорастворимые антиоксиданты, связанные с липопротеинами, действуют как цепьпрерывающие агенты и подавляют перекисное окисление липидов путем восстановления липопероксидных радикалов или формирования ковалентных соединений с ними. В противоположность водорастворимым антиоксидантам цепьпрерывающие антиоксиданты не могут предотвратить запуск перекисного окисления липидов или сохранить эндогенные антиоксиданты внутри липопротеинов. Учитывая эти различия водо- и жирорастворимых антиоксидантов, данные о высокой антиоксидантной активности ГСБФ указывают на то, что это соединение может действовать и как превентивный, и как цепьпрерывающий антиоксидант. Хотя точный механизм защиты ЛПНП с помощью ГСБФ не известен, можно предполагать, что он включает захват водных свободных радикалов благодаря легкому распределению ГСБФ в водной среде. Гидрофильность ГСБФ объясняется высоким отрицательным зарядом производных фуллеренов. Альтернативный механизм может включать специфическое связывание ГСБФ с ЛПНП. Последнее предположение дает хорошее объяснение тому, что водорастворимый ГСБФ ингибирует перекисное окисление ЛПНП, индуцированное липофильным инициатором, и существенно снижает дальнейшее перекисное окисление липидов даже после наступления стадии распространения.
   Результаты эпидемиологических исследований показывают, что витамины с антиоксидантными свойствами могут предотвращать атеросклероз. Низкое содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови и тканях рассматривается как фактор риска атеросклероза. Содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови обратно пропорционально смертности от ишемической болезни сердца. Имеются данные о том, что аскорбиновая кислота ингибирует пролиферативные ответы сосудистых гладких миоцитов и лимфоцитов. Однако антипролиферативные эффекты витамина С in vitro на клеточных культурах существенно слабее эффектов фуллеренола-1. По-видимому, фуллеренол-1 и аскорбиновая кислота помимо внутренней антиоксидантной активности обладают определенными эффектами на внутриклеточные сигнальные системы. Антипролиферативная активность фуллеренола-1 может быть опосредована ингибированием сигнальных путей, ведущих к синтезу ДНК. В частности, фуллеренол-1 и аскорбиновая кислота концентрационно-зависимо снижают активность тирозинкиназы, но значительно слабее влияют на активность протеинкиназы С [14]. Таким образом, одним из механизмов антипролиферативного эффекта фуллеренола-1 может быть ингибирование тирозинкиназы.
   Представленные данные свидетельствуют, что производные фуллерена, обладающие выраженным антиоксидантным эффектом, могут рассматриваться как перспективные лекарственные средства для профилактики и коррекции ишемически-реперфузионных повреждений. Вместе с тем следует учитывать возможность как позитивных (усиление выработки NO сосудистым эндотелием), так и негативных (торможение синтеза NO) эффектов отдельных представителей производных фуллерена.   

Литература
1. Krustic PJ, Wasserman E, Keizer PN et al. Radical reactions of C60. Science 1991; 254: 1183–5.
2. Chueh SC, Lai MK, Lee MS et al. Decrease of free radical level in organ perfusate by a novel water-soluble carbon-sixty, hexa(sulfobutyl)fullerenes. Transplant Proc 1999; 31 (5): 1976–7.
3. Lai HS, Chen Y, Chen WJ et al. Free radical scavenging activity of fullerenol on grafts after small bowel transplantation in dogs. Transplant Proc 2000; 32 (6): 1272–4.
4. Lai YL, Murugan P, Hwang KC. Fullerene derivative attenuates ischemia-reperfusion-induced lung injury. Life Sci 2003; 72 (11): 1271–8.
5. Lai HS, Chen WJ, Chiang LY. Free radical scavenging activity of fullerenol on the ischemia-reperfusion intestine in dogs. World J Surg 2000; 24 (4): 450–4.
6. Yang DY, Wang MF, Chen IL et al. Systemic administration of water-soluble hexasulfonated C60 (FC4S) reduces cerebral ischemia-induced infarct volume in gerbils. Neurosci Lett 2001; 311 (2): 121–4.
7. Huang SS, Tsai SK, Chih CL et al. Neuroprotective effect of hexasulfobutylated C60 on rats subjected to focal cerebral ischemia. Free Radic Biol Med 2001; 30 (6): 643–9.
8. Lin AMY, Fang SF, Lin SZ et al. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. Neurosci Res 2002; 43 (4): 317–21.
9. Satoh M, Matsuo K, Kiriya H et al. Inhibitory effect of a fullerene derivative, monomalonic acid C60, on nitric oxide-dependent relaxation of aortic smooth muscle. Gen Pharmacol 1997; 29 (3): 345–51.
10. Wolff DJ, Papoiu ADP, Mialkowski K et al. Inhibition of nitric oxide synthase isoforms by tris-malonyl-C60-fullerene adducts. Arch Biochem Biophys 2000; 378 (2): 216–23.
11. Huang SS, Mashino T, Mochizuki M et al Effect of hexasulfobutylated C60 on the isolated aortic ring of guinea pig. Pharmacology 2000; 64: 91–7.
12. Lu LH, Lee YT, Chen HW et al The possible mechanisms of the antiproliferative effect of fullerenol, polyhydroxylated C60, on vascular smooth muscle cells. Br J Pharmacol 1998; 123 (6): 1097–102.
13. Bowry VW, Stocker R. Tocopherol-mediated peroxidation: the prooxidant effect of vitamin E on the radical-initiated oxidation of human low-density lipoprotein. J Am Chem Soc 1993; 115: 6029–44.
14. Lee YT, Chiang LY, Chen WJ, Hsu HC. Water-soluble hexasulfobutyl[60]fullerene inhibit low-density lipoprotein oxidation in aqueous and lipophilic phases. Proc Soc Exp Biol Med 2000; 224 (2): 69–75.



В начало
/media/gyper/04_03/151.shtml :: Wednesday, 03-Nov-2004 20:50:30 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster