начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 2/2005

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ

---

Выбор антибиотика для эрадикации инфекции Helicobacter pylori : доказательная медицина

---

Т.Л.Лапина

Клиника пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

---

Общепризнанной схемой лечения инфекции H. pylori служит трехкомпонентная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. Именно такую рекомендацию для выбора терапии первой линии (начального курса лечения) дали эксперты – авторы итогового доклада Второй согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori (2000 г.). Имеет смысл напомнить стандартные варианты тройной терапии: один из ИПП (лансопразол 30 мг 2 раза в сутки, или омепразол 20 мг 2 раза в сутки, или пантопразол 40 мг мг 2 раза в сутки, или рабепразол 20 мг 2 раза в сутки, или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки) или ранитидин висмут цитрат 400 мг мг 2 раза в сутки комбинируют с кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллином 1000 мг 2 раза в сутки. Возможна другая комбинация антибактериальных препаратов: один из ИПП или ранитидин висмут цитрат комбинируют с кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки и метронидазолом 500 мг 2 раза в сутки.
   Какой из двух вариантов стандартной терапии следует выбрать? Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидзолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии – квадротерапии, и именно такое сочетание служит достижению лучшего результата в популяциях с высокой первичной резистентностью к метронидазолу, к которым относятся и жители России.
   В случае отсутствия успеха лечения назначается резервная схема (терапия второй линии – квадритерапия): один из ИПП (стандартная доза 2 раза в сутки) + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки.
   Историческое развитие представлений об оптимальном лечении инфекции H. pylori прошло ряд последовательных ступеней, которые представлены в табл. 1. Первоначальный выбор антибиотика был эмпирическим. Накопление сведений о природной резистентности H. pylori, значениях минимальной ингибирующей концентрации различных антибактериальных агентов и их способности достигать слизистой оболочки желудка позволило уточнить выбор антибактериальных агентов для антихеликобактерной терапии. Наконец, с помощью результатов клинических исследований и метаанализов этих исследований удалось создать современный стандарт лечения, направленного на эффективное уничтожение H. pylori. Решающее место среди антибактериальных средств, применяемых в терапии первой линии, принадлежит макролидному антибиотику кларитромицину.
   Накануне Второй согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori появилось несколько метаанализов, которые показывали, что наиболее эффективной схемой антихеликобактерной терапии служит именно сочетание ИПП с кларитромицином и амоксициллином/метронидазолом. Так, R.Laheij и соавт. (1999 г.) проанализировали 2687 публикаций, посвященных лечению H. pylori, в которых исследовали 132 различные комбинации лекарственных средств. Тройная терапия, включавшая ИПП и кларитромицин или с амоксициллином, или с метронидазолом, была стабильно наиболее эффективной. Процент эрадикации H. pylori по анализу per protocol составил 86 и 87% соответственно, по анализу intention to treat – 80 и 83%. Этот метаанализ не выявил разницы в проценте эрадикации H. pylori в зависимости от применения различных ИПП. Из макролидных антибиотиков только кларитромицин оказался эффективным в комбинированных схемах, причем его эффект был дозозависимым вплоть до суточной дозы 1500 мг. Метаанализ J.-Q.Huang и соавт. (1997 г.) также продемонстрировал, что именно комбинация ИПП с кларитромицином и амоксициллином/метронидазолом оказалась максимально действенной.
   В соответствии с докладом Второй согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori при назначении ИПП и кларитромицина вместо метронидазола может быть использован тинидазол в той же дозе, такая замена считается совершенно равнозначной, она возможна и при проведении квадротерапии. Необходимо помнить, что штаммы H. pylori, резистентные к метронидазолу, будут устойчивы и к тинидазолу, так как механизм резистентности к нитроимидазолам одинаков.
   Целью метаанализа J.-Q.Huang и R.Hunt (1999 г.) было установить оптимальную дозу кларитромицина в тройной схеме с ИПП и амоксициллином: при использовании дозы кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки процент эрадикации составил 93% (per protocol) и 90% (intention to treat), а при использовании дозы 250 мг 2 раза в сутки – 81 и 79% соответственно. Более высокая доза была более эффективной и при анализе per protocol (p=0,0003), и при анализе intention to treat (p=0,011). Как оказалось, более высокая доза кларитромицина не была ассоциирована ни с увеличением числа нежелательных явлений (28 и 13%; p>0,5), ни с досрочным завершением лечебного курса (3 и 2%; p>0,5). Существует мнение о том, что для успешного лечения может быть достаточно дозы кларитромицина 250 мг 2 раза в сутки. В метаанализе J.-Q.Huang и соавт. (1999 г.) при анализе тройной схемы ИПП + кларитромицин + амоксициллин (4 рандомизированных клинических исследования, 385 больных) процент эрадикации H. pylori при использовании дозы 500 мг 2 раза в сутки составил 87%, а при использовании дозы 250 мг 2 раза в сутки – 78%. При анализе тройной схемы ИПП + кларитромицин + метронидазол (4 рандомизированных клинических исследования, 642 больных) процент эрадикации H. pylori при использовании дозы 500 мг 2 раза в сутки составил 88%, а при использовании дозы 250 мг 2 раза в сутки – 87%. По данным I.Choi и соавт. (2002 г.), по схеме с амоксициллином и кларитромицином в дозе 250 мг 2 раза в сутки процент эрадикации H. pylori статистически не отличался от группы, получавшей большую дозу кларитромицина.
   При определении оптимальной продолжительности рассматриваемой тройной терапии A.Ford и P.Moayyedi (2002 г.) не установили статистически достоверной разницы в проценте эрадикации H. pylori между 7- и 10-дневным курсом (проанализировано 6 рандомизированных контролируемых исследований, всего 992 больных), но при сравнении 7- и 14-дневного курса лучшие результаты оказались у более длительной терапии (12 рандомизированных контролируемых исследований, всего1592 больных).
   В табл. 2 представлены совокупные данные по эффективности различных режимов лечения инфекции H. pylori (цитируются данные систематического обзора M.Houben и соавт., 1999), еще раз демонстрирующие эффективность тройной терапии с кларитромицином.
   Почему именно тройная терапия с кларитромицином признана первоочередным назначением для антихеликобактерного лечения? В чем преимущество такой терапии перед квадротерапией? Важным качеством тройной терапии является удовлетворительная переносимость и относительная простота приема лекарственных средств, что обеспечивает выполняемость схемы лечения пациентом, т.е. комплаентность. Данные по переносимости и комплаентности различных схем эрадикационной терапии H. pylori представлены в табл. 3 (по M.Fennerty и соавт., 1999).
   Кларитромицин обладает рядом свойств, которые делают его использование при эрадикационной терапии H. pylori столь успешным. Кларитромицин относится к современным представителям макролидов с широким антимикробным спектром действия и липофильностью, что обеспечивает легкость проникновения лекарственного средства через гистогематические барьеры. Концентрация кларитромицина в тканях в 10–100 раз превышает концентрацию в плазме крови, что весьма актуально по отношению к задаче эрадикации H. pylori в слизистой оболочке желудка. В отличие от других макролидов, которые в кислой среде подвергаются усиленному гидролизу, кларитромицин устойчив к кислоте желудочного сока (в 100 раз устойчивее, чем эритромицин), что крайне важно, учитывая особую "экологическую нишу" H. pylori. Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина, при которой происходит подавление 90% изолятов H. pylori, составляет 0,03 мкг/мл. По данным W. Peterson и соавт. (1993 г.), монотерапия кларитромицином привела к уничтожению H. pylori в 54% случаев; D.Graham и M.Dore (1998 г.) называют 15% эрадикации H. pylori, что все равно является впечатляющим результатом для монотерапии.

"Классическая" тройная терапия: препарат висмута + метронидазол + тетрациклин Двойная терапия: ИПП + антибиотик Тройная терапия: ИПП + 2 антибиотика, включая амоксициллин + метронидазол Тройная терапия: ИПП+ кларитромицин + амоксициллин/метронидазол

Частота резистентноси H. pylori к макролидам на Европейском континенте (F. Megraud, 2002).

   При одновременном назначении компоненты стандартной тройной терапии усиливают эффект друг друга, т.е. обладают способностью к синергизму. Так, метаболизм омепразола осуществляется CYP3A-изоформой цитохрома P-450, а кларитромицин, как и большинство макролидов, ингибирует активность CYP3A, подавляя метаболизм омепразола. Эффекты взаимного усиления омепразола и кларитромицина хорошо изучены, в том числе в исследовании L.Gustavson и соавт. (1995 г.). Средние значения площади под кривой зависимости концентрации омепразола в плазме крови от времени (AUC) были на 89% больше, а средние значения максимальной концентрации на 30% больше при сочетанном назначении кларитромицина и омепразола (по сравнению с приемом только омепразола). Для кларитромицина средние значения AUC были на 15% больше при одновременном использовании с омепразолом (по сравнению с применением кларитромицина и плацебо). Тканевые концентрации кларитромицина также были достоверно выше при одновременном назначении ИПП по сравнению с плацебо. Важно отметить, что в биопсийном материале из тела желудка антибиотика было достоверно больше, чем в биоптатах из антрального отдела. Таким образом, создаются условия для наиболее эффективного уничтожения H. pylori, который перемещается в тело желудка из его дистальных отделов под воздействием ИПП и активного изменения рН среды. При анализе концентрации кларитромицина в желудочной слизи она также была достоверно выше при сочетанном назначении с омепразолом, чем с плацебо.
   Есть ли условия, лимитирующие эффективность стандартной тройной терапии с кларитромицином? Наиболее доказанным фактором неудачного исхода эрадикационной терапии служит резистентность H. pylori к антибактериальным агентам. Для H. pylori известна резистентность к макролидам (перекрестная – резистентность к одному макролиду означает резистентность ко всей этой группе антибиотиков) и к метронидазолу. Известны казуистически редкие случаи резистентности штаммов H. pylori к амоксициллину, однако в рутинной клинической практике это явление вряд ли будет иметь место.
   Частота макролид-резистентных штаммов H. pylori различна в различных странах и регионах. Данные по Европейскому континенту представлены на рисунке, который показывает неравномерное распределение резистентных штаммов.
   Понятно, что для комбинации ИПП + амоксициллин + кларитромицин резистентность H. pylori к метронидазолу значения не имеет: в метаанализе результатов лечения 319 больных процент эрадикации инфекции для метронидазол-резистентных случаев составил 89%, а для метронидазол-чувствительных – 86% (J.-Q.Huang, R.Hunt, 1999). Для комбинации ИПП + метронидазол + кларитромицин при лечении 1540 больных процент эрадикации H. pylori был для метронидазол-резистентных случаев 79%, а для метронидазол-чувствительных 93%. Резистентность к метронидазолу имела решающее значение для схемы ИПП + амоксициллин + метронидазол: при лечении 406 больных процент эрадикации инфекции составил для метронидазол-резистентных случаев 50%, а для метронидазол-чувствительных 92%. С 2000 г. схема ИПП + амоксициллин + метронидазол не рекомендуется к использованию.
   В упоминавшемся уже систематическом обзоре M.Houben и соавт. (1999 г.) данные о резистентности к макролидам были скудными, но она оказывала существенное влияние на исход терапии. Процент эрадикации H. pylori после лечения 275 больных с чувствительными штаммами комбинацией ИПП + амоксициллин + кларитромицин составил 95%, но у 6 больных с установленной резистентностью успешного исхода терапии не было вообще (p<0,001). При назначении ИПП, метронидазола и кларитромицина на 2 нед у 98 больных удалось достичь эрадикации инфекции у 94% при чувствительности H. pylori, и лишь у 1 пациента из 3 с установленной резистентностью к макролидам (p<0,001). Результаты стандартной тройной терапии при наличии резистентных к макролидам штаммов H. pylori снижаются до 48% (L.Laine, M.Fennetry и соавт., 2000) и даже до 27% (L.Laine, L.Suchower и соавт., 1998).
   Данные о частоте антибиотикорезистености H. pylori в России представлены в табл. 4, 5. Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Так, по данным В.Т.Ивашкина и соавт. (2000 г.), схема ИПП + амоксициллин + метронидазол была успешной лишь в 30% случаев. Резистентность же к макролидам в нашей стране соответствует средним показателям стран Европы и США. Поэтому тройная терапия ИПП + амоксициллин + кларитромицин должна быть основной схемой для эрадикационной антихеликобактерной терапии в нашей стране. При этом можно предположить, что в ряде регионов все штаммы H. pylori чувствительны к кларитромицину (как в Абакане), что будет обеспечивать высокие показатели эффективности лечения (см. табл. 5).
   Эффективность тройной схемы, содержащей амоксициллин и кларитромицин, в качестве первой линии медикаментозной терапии против H. pylori, не подлежит сомнению и сейчас. Спустя пять лет после принятия рекомендаций Второй согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori (Маастрихтский консенсус II, 2000), когда обсуждается возможность модернизации этих рекомендаций, все равно очевидно, что тройная терапия с амоксициллином и кларитромицином не потеряла своей актуальности именно благодаря сбалансированному и взвешенно подобранному составу. Практикующему врачу в России необходимо придерживаться наиболее доказанной эффективной схемы, возможно, предписывая ее на 10–14 дней, но не ограничиваясь 7-дневным курсом. Даже на первичном уровне оказания медицинской помощи, для которого характерна самая "неудачная" воспроизводимость результатов клинических исследований, сочетание ИПП с амоксициллином и кларитромицином все равно оказывается наиболее правильным. Так, в Финляндии было проведено специальное исследование для изучения результатов эрадикационной терапии H. pylori на первичном уровне оказания медицинской помощи: 342 H. pylori-позитивных пациента были рандомизированы на три группы с разными схемами лечения (T.Koivisto и соавт., 2005). Пациенты первой группы получали лансопразол (30 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (400 мг 3 раза в сутки); второй группы – лансопразол (30 мг 2 раза в сутки) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) + кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки); третьей группы – ранитидин висмут цитрат (400 мг 2 раза в сутки) + метронидазол (400 мг 3 раза в сутки) + тетрациклин (500 мг 4 раза в сутки). Процент успешной терапии H. pylori составил в этих группах 78, 91 и 81% соответственно. Разница была статистически достоверна как между результатами схем, содержащих амоксициллин (p=0,01), так и между наиболее удачными схемами: лансопразол + амоксициллин + кларитромицин и ранитидин висмут цитрат + метронидазол + тетрациклин. Таким образом, отступление от стандартной схемы реально снижает процент эрадикации инфекции H. pylori в условиях первичного уровня оказания медицинской помощи.
   Складывается впечатление, что в нашей стране достичь высокого показателя эрадикации инфекции H. pylori сложнее, чем в странах Западной Европы. Тем более острым становится вопрос строгого соблюдения стандартов назначения эрадикационной терапии инфекции H. pylori как по составу схемы, так и по дозам и длительности использования. При этом, врачу общей практики следует ориентироваться на высокую дозу кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и большую продолжительность курса терапии (10–14 дней). Именно такая практика эрадикационной терапии позволит добиться излечения хронического гастрита, снижения частоты рецидивов и осложнений язвенной болезни и, возможно, успешной профилактики рака желудка.

/media/gastro/05_02/19.shtml :: Sunday, 19-Mar-2006 15:56:11 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster