	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 09/N 3/2007

БРОНХООБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Использование b 2 -адреномиметика длительного действия формотерола при лечении бронхиальной астмы

А.В.Емельянов

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Среди лекарственных препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА) различают средства для купирования симптомов (relievers) и для контроля (controllers) за течением заболевания [15]. Ингаляционный b₂-адреномиметик длительного действия формотерол относится к препаратам как первой, так и второй группы.

Cтруктура и функции b₂-адренорецепторов
   b-Адренорецепторы являются представителями семейства трансмембранных рецепторов. Ген, кодирующий их синтез, локализован на длинном плече 5-й хромосомы (5q31). Известно, что каждый рецептор состоит из 413 аминокислотных остатков.
   В настоящее время известно три типа (b₁, b₂, b₃) рецепторов, из которых в легочной ткани доминируют b₂-адренорецепторы. С помощью позиционно-эмиссионной томографии установлено, что их плотность в легких составляет 10,9±1,0 пмоль/г ткани [2]. Количество b₂-рецепторов существенно не различалось у больных БА и здоровых людей (41). Благодаря разной локализации, b₂-агонисты могут влиять на различные механизмы бронхиальной обструкции.
   Установлено, что стимуляция b₂-адренорецептора сопровождается его связыванием с a-cубъединицей гуанозинтрифосфатсвязывающего (ГТФ-связывающего) белка (Gs-протеина; рис 1). Образование этого комплекса приводит к активации аденилатциклазы (АЦ), катализирующей синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний повышает активность протеинкиназы А (ПРК А) и, возможно, ПРК G, которые фосфорилируют внутриклеточные белки. Это приводит к торможению киназы легких цепей миозина, снижению внутриклеточной концентрации Са²⁺ за счет уменьшения гидролиза фосфодилинозитола (ФИ) и стимуляции Са²⁺/Na⁺ обмена, а также активации К⁺-каналов большой проводимости (макси-каналов) в гладких мышцах дыхательных путей (рис 1). Следует отметить, что последняя может осуществляться непосредственно a-cубъединицей G-протеина, то есть, по-видимому, существует не зависимый от цАМФ механизм расслабления гладких мышц бронхов. Его удельный вес в развитии бронхорасширяющего эффекта остается неясным [3, 21].
   В последние годы появились данные о том, что ПРК А может регулировать функциональное состояние генов через цАМФ-чувствительный элемент (с AMP response element – CRE) их промоторного участка. Это осуществляется через ДНК-связывающий белок (CRE-binding protein – CREB), который функционирует как фактор транскрипции (рис. 2). Активация CREB происходит в результате его фосфорилирования ПРК А, которая проникает в ядро клетки. Взаимодействие CREB и СRE происходит через специальный белок (CREB-binding protein – CBP) и регулируется другим фактором транскрипции (СRE modulator – CREM). Показано, что гены b₂-адренорецепторов содержат СRE и CREB повышает их экспрессию. Этот фактор транскрипции, вероятно, ответствен за плотность b₂-адренорецепторов на мембранах различных клеток. Кратковременное воздействие на b₂-агонистов может транзиторно повышать экспрессию генов и увеличивать синтез рецепторных белков. Продолжительное влияние этих средств может приводить к уменьшению концентрации b₂-адренорецепторов на клеточных мембранах (down-регуляции) [3].
   При назначении b₂-адреномиметиков возможно снижение чувствительности к ним клеток-мишеней (гомологичная десенситизация). Кратковременная десенситизация возникает при одномоментном действии больших доз препаратов. Она обусловлена фосфорилированием ПРК А и киназой b₂-адренорецепторов их разных участков (третьей внутриклеточной петли и карбоксильного конца соответственно). Это приводит к нарушению связывания рецепторов с Gs-протеином и их интернализации.
   Десенситизация рецепторов при длительном повторном применении b₂-агонистов (down-регуляция) сопровождается снижением синтеза рецепторов, их интернализацией (секвестрацией) и деградацией. Она характеризуется уменьшением их количества на клеточной мембране. Предполагается, что снижение образования в клетке рецепторных белков может быть обусловлено нарушением стабильности их мРНК, торможением активности CREB или стимуляцией CREM (рис. 2). Известно, что глюкокортикоиды предупреждают развитие этого процесса и увеличивают синтез рецепторов в клетках [3].
   Гетерологичная десенситизация b₂-адренорецепторов развивается под влиянием веществ, отличных от адреноагонистов. К их числу относятся медиаторы воспаления, которые путем гидролиза фосфоинозитида активируют протеинкиназу С (ПРК С). Последняя за счет фосфорилирования рецепторов нарушает их сопряжение с ГТФ-связывающим белком [3]. Эти данные свидетельствуют о возможности нарушений адренореактивности при воспалении дыхательных путей у больных БА.
   Важно подчеркнуть, что b₂-адренорецепторы гладких мышц бронхов более устойчивы к десенситизации, чем аналогичные рецепторы других клеток [3, 21]. Причина этого остается неясной. По-видимому, определенное значение имеет высокий уровень их синтеза и плотности в миоцитах (30 000–40 000 на 1 клетку по сравнению с 700–750 на 1 клетку в лимфоцитах), а также относительно низкая активность протеинкиназ (примерно в 10 раз), осуществляющих фосфорилирование рецепторов [21]. Вероятно, этим объясняется отсутствие развития у больных БА клинически значимой толерантности к бронхорасширяющему эффекту b₂-агонистов.
   В последние годы большое внимание уделяется генетическому полиморфизму b₂-адренорецепторов. Появились данные о том, что изменения их аминокислотной последовательности могут оказывать существенное влияние на течение БА и бронхопротективный эффект b₂-агонистов длительного действия. Наибольшее значение имеет замена аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные генотипы (глутамин-16-глутамин-16) или (аргинин-16-аргинин-16) ассоциированы со снижением бронхопротективного действия b₂-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [17, 20, 21, 26–30, 42]. Они встречаются у 15–20% населения. Значение полученных данных для выбора тактики лечения больных астмой нуждается в дальнейших исследованиях.

Клиническая фармакология
   Формотерол является селективным b₂-агонистом длительного действия. Как и сальметерол, он имеет длинную боковую цепь, растворимую в липидах. Она взаимодействует с участком плазматической мембраны, расположенным рядом с рецептором (рис. 3). Здесь образуется депо препарата. Сальметерол, обладающий высокой липофильностью, диффундирует отсюда через липидный слой мембран к b₂-адренорецептору, вызывая его длительную активацию. Формотерол, имеющий меньшую растворимость в липидах, поступает из депо во внеклеточное пространство, а затем – к рецептору. Таким образом, образование депо сальметерола и формотерола в клеточной мембране с последующим постепенным освобождением, вероятно, обусловливает продолжительность (10–12 ч) их действия.
   Эта же теория объясняет различия в скорости наступления эффекта препаратов (рис. 3). Так, формотерол одновременно взаимодействует с b₂-адренорецептором и липидным бислоем мембраны. Поэтому он оказывает быстрый (через 2–3 мин) бронхорасширяющий эффект, сравнимый по скорости его наступления с сальбутамолом. Сальметерол первично связывается с липидами и затем диффундирует к рецептору, что, по-видимому, обусловливает более медленное (через 15–30 мин) начало его действия [1].
   В зависимости от особенностей взаимодействия с рецепторами различают частичные и полные b₂-агонисты. Первые, к числу которых относится сальметерол, обладают меньшей внутренней активностью в отношении b₂-рецепторов. Они связываются с большим количеством рецепторных молекул для оказания бронхолитического действия. Вторые (к ним относится формотерол) оказывают мощное бронхорасширяющее действие при активации меньшего числа рецепторов. Вероятно, эти свойства имеют определенное значение при использовании b₂-адреномиметиков длительного действия. С ними, возможно, связан дозозависимый бронхолитический эффект формотерола по сравнению с сальметеролом [37]. Некоторые авторы полагают, что частичные агонисты (сальметерол) могут снижать чувствительность больных к b₂-адреномиметикам короткого действия [38]. Тем не менее данные, подтверждающие эту гипотезу, в настоящее время не получены.
   Установлено, что у здоровых добровольцах максимальная концентрация формотерола в плазме крови наблюдается через 15 мин после ингаляции, период его полувыведения составляет 8 ч. В организме больных формотерол образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатами. Их выделение осуществляется с мочой и калом [43].

Рис. 1. Механизм действия b₂-агонистов [3]. a, b, g-субъединицы ГТФ-связывающего белка (Gs). Объяснение в тексте.

Рис. 2. Влияние b₂-агонистов на транскрипцию генов [3]. Объяснение в тексте.

Рис. 3. Диффузионно-кинетическая модель, объясняющая особенности
действия b₂-адреноагонистов [1]. Большие стрелки показывают направление движения молекулы препаратов. Объяснение в тексте.

   Следует отметить, что формотерол, как и другие b₂-адреноагонисты, представляет собой рацемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров – R(-) и S(+) энантиомеров. Показано, что фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров. Поэтому одним из направлений дальнейших исследований формотерола является изучение эффективности и безопасности лекарственной формы, содержащей R-изомеры [18].
   Новой лекарственной формой выпуска формотерола является Атимос, который выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора с системой Модулит®. Эта технология предусматривает использование в качестве пропеллента/растворителя норфлуран (гидрофторалкан, HFA-134a), косолвента – этанол и в качестве модификатора размера частиц аэрозоля – глицерол или полиэтиленгликоль. Особое внимание также уделяется таким конструктивным особенностям дозированного ингалятора, как диаметр отверстия актуатора, отмеренный объем дозы и паровое давление пропеллента [14]. Ключевыми преимуществами технологии Модулит® являются стабильность и униформность доз аэрозольного препарата, а также высокая гибкость технологии, позволяющей модифицировать размеры и/или плотность частиц, позволяя создавать аэрозоль с заданными размерами частиц [51].
   Атимос является единственной формой выпуска формотерола в виде дозированного аэрозольного ингалятора, что позволяет использовать его со спейсером у больных со сниженной скоростью вдоха и имеющих проблемы с координацией движений (люди пожилого возраста, дети, пациенты с тяжелой астмой). Препарат назначают взрослым по 12–24 мкг 2 раза в день (максимально – 6 ингаляций в сутки), детям в возрасте 6 лет и старше – 12 мкг 2 раза в день (максимально – 2 ингаляции в сутки).

Клинические исследования при астме
   В клинических исследованиях установлено, что формотерол обладает следующими видами действия у больных БА [6, 12, 35, 37, 48]:
   • расслабляет гладкие мышцы бронхов на всем протяжении бронхиального дерева. Бронхолитический эффект развивается через 2–3 мин после ингаляции и продолжается в течение 12 ч. Это позволяет использовать его как для купирования бронхоспазма, так и для его профилактики;
   • активирует мукоцилиарный клиренс;
   • предупреждает бронхоспазм, вызываемый аллергенами (раннюю и позднюю астматическую реакцию), метахолином, гистамином, гипервентиляцией, холодом и физической нагрузкой (бронхопротективное действие) в течение 12 ч после ингаляции.
   В открытых и двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях установлено, что монотерапия формотеролом (2 раза в день) в течение 3–6 мес более эффективна, чем регулярное и в режиме "по требованию" использование b₂-адреномиметиков короткого действия и плацебо [7, 31, 46]. Быстрота наступления бронхолитического эффекта формотерола оказалась сопоставимой с таковой у сальбутамола и тербуталина. Формотерол достоверно cнижал потребность больных в короткодействующих b₂-адреноагонистах, уменьшал частоту ночных пробуждений и улучшал качество сна у больных "ночной" астмой [7, 25, 31].
   Большое число исследований посвящено изучению взаимодействия длительно действующих b₂-адреномиметиков и ингаляционных глюкокортикоидов. Результаты применения комбинации формотерола (2 раза в день), будесонида (400 мкг/сут) или беклометазона дипропионата (500 мкг/cут) и монотерапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикоидов у больных БА в течение 3–12 мес оказались сопоставимыми [8, 24]. В двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях показано, что комбинированное использование будесонида и формотерола в течение 1 года достоверно снижает частоту обострений астмы и улучшает качество жизни больных по сравнению с таковыми на фоне изолированного применения будесонида [22, 39].
   Результаты указанных выше исследований объясняются комплементарным воздействием формотерола и глюкокортикоидов на механизмы формирования бронхиальной обструкции. b₂-агонисты длительного действия обладают бронхорасширяющим действием, тормозят выделение медиаторов из тучных клеток и активацию сенсорных нервов, а также предупреждают развитие отека. Ингаляционные глюкокортикоиды обладают противовоспалительным действием и снижают гиперреактивность бронхов [5].
   Показано, что формотерол, назначаемый больным средней тяжести и тяжелой БА, на фоне лечения ингаляционными глюкокортикоидами в течение 3–6 мес по бронхолитическому, бронхопротекторному и клиническому эффектам, а также влиянию на качество жизни превосходит тербуталин и сальбутамол, применяемые в режиме "по требованию". Препарат не вызывал развития толерантности и повышения гиперреактивности бронхов после отмены [12, 45, 46]. Профиль безопасности формотерола не отличался от такового b₂-агонистов короткого действия [19].
   Таким образом, результаты проведенных ранее исследований свидетельствуют о возможности использования формотерола в качестве альтернативы повышения дозы ингаляционных глюкокортикостероидов в случае их недостаточной эффективности у больных БА. Препарат может использоваться как для профилактики, так и для купирования бронхоспазма.
   Возможность гибкого дозирования комбинации формотерола и будесонида была показана в многоцентровом исследовании, включавшем 211 больных БА средней тяжести. В группе (98 человек), получавшей формотерол (12 мкг 2 раза в день) и будесонид (200/400 мкг 2 раза в день) в разных ингаляторах в течение 24 нед, при снижении пиковой скорости выдоха (<85% от должной) и повышении потребности в ингаляционных бронхолитиках в течение 2 дней пациентам рекомендовалось увеличить дозу будесонида до 1200–1600 мкг/сут или принимать преднизолон (30 мг/сут). Для купирования бронхоспазма назначался сальбутамол "по требованию". Больные (100 человек), получавшие фиксированную комбинацию сальметерола и флутиказона (50/125 мкг 2 раза в день), при ухудшении течения БА принимали преднизолон и сальбутамол. Установлено, что у пациентов в группе “гибкого дозирования” отмечалось снижение частоты нетяжелых обострений астмы по сравнению с больными, лечившимися сальметеролом и флутиказоном. Частота побочных эффектов была низкой у больных, получавших оба вида терапии [23].
   В последние годы активно обсуждается возможность наличия у b₂-агонистов длительного действия противовоспалительной активности. В эксперименте установлено, что они тормозят активность тучных клеток, базофилов, эозинофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов, принимающих участие в развитии воспаления [4, 33]. Показано, что лечение формотеролом в течение 4–8 нед приводит к снижению содержания тучных клеток, эозинофилов, нейтрофилов и интерлейкина-8 в слизистой оболочке бронхов у больных БА легкого течения по сравнению с плацебо [32, 49]. Вместе с тем эти данные не подтверждены в других исследованиях. Показано, что использование формотерола в течение 2 нед не сопровождается изменением концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофильного катионного протеина сыворотки крови у больных персистирующей астмой [2]. При его назначении в комбинации с будесонидом в течение 4–12 мес у пациентов с БА не отмечалось достоверного изменения количества клеток, большого основного протеина и триптазы в индуцированной мокроте и биоптатах слизистой бронхов по сравнению c таковым на фоне монотерапии ингаляционными стероидами [24, 36].
   Таким образом, имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод о противовоспалительной активности формотерола. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению этого вопроса у больных обструктивными заболеваниями легких.

Безопасность и переносимость
Формотерол обычно хорошо переносится больными. Побочные эффекты (тремор, сердцебиение, головная боль и др.) возникают у 0–11% пациентов [6, 11], как правило, при применении высоких доз препарата и аналогичны таковым при использовании других b₂-агонистов. Их продолжительность такая же, как и при приеме b₂-адреномиметиков короткого дейcтвия [16, 37, 40, 44]. Требуется осторожность при назначении как формотерола, так и остальных b₂-адреномиметиков у больных с cопутствующими заболеваниями сердца и предшествующими нарушениями сердечного ритма. В таких случаях до назначения препарата и через 1–1,5 мес лечения необходима электрокардиография с анализом продолжительности интервала Q–T [9, 10]. У пациентов, получающих диуретики, теофиллины, системные глюкокортикоиды, показано мониторирование концентрации калия сыворотки крови.

Место формотерола в лечении БА
   Согласно международным согласительным документам, использование длительно действующих b₂-адреномиметиков, в том числе и формотерола, показано у больных астмой при недостаточной эффективности низких доз ингаляционных глюкокортикоидов. Их добавление к терапии является альтернативой увеличению дозы топических стероидов. Формотерол показан при "ночной" астме (перед сном) и БА физического усилия (перед нагрузкой). При регулярном использовании его прием рекомендуется сочетать с ингаляционными стероидами [15]. Быстрота наступления бронхолитического эффекта объясняет возможность использования формотерола в качестве средства для купирования бронхоспазма (не более 1–2 дополнительных ингаляций в сутки в течение не более 2 дней). Если повышенная потребность в формотероле сохраняется более 2 дней, то необходимо увеличить дозу ингаляционных стероидов или назначить системные глюкокортикоиды.
   Следует подчеркнуть, что использование b₂-адреномиметиков длительного действия, в том числе формотерола, должно обязательно сочетаться с приемом ингаляционных глюкокортикоидов. В опубликованном недавно большом исследовании показано увеличение числа смертей в группе больных астмой; получавших монотерапию сальметеролом [34]. Хотя аналогичных результатов не было получено при назначении формотерола [50], рекомендации по комбинированному лечению касаются обоих препаратов. Не имеется достаточного количества данных об эффективности и безопасности их применения вместе с кромонами (кромогликатом и недокромилом натрия) у детей и взрослых.
   Таким образом, длительно действующие b₂-адреноагонисты, в том числе и формотерол, важны при лечении БА. Их широкое использование в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами позволит повысить эффективность терапии этого заболевания.

Литература
1. Anderson GP, Linden A, Rabe KF. Why are long-acting beta-adreno-ceptor agonists long acting? Eur Respir J 1994; 7 (3): 569–78.
2. Aziz I, Wilson AM, Lipworth BJ. Effect of once-daily formoterol and budesonide given alone and in combination on surrogate inflammatory markers in asthmatic adults. Chest 2000; 118 (4): 1049–58.
3. Barnes P. Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152 (3): 838–60.
4. Barnes P. Effect of beta-agonists on inflammatory cells. J Allergy Clin Immunol 1999; 104 (2), pt 2: 10–7.
5. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b₂-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–91.
6. Bartow RA, Brogden RN. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs 1998; 55 (2): 303–22.
7. Bench G, Lapidus R, Levine BE et al. A randomized, 12 week, double-blind, placebo-controlled study comparing formoterol dry powder inhaler with albuterol metered –dose inhaler. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86 (1): 19–27.
8. Bouros D, Bachlitzanakis N, Kottakis J et al. Formoterol and beclomethasone versus higher dose beclomethasone as maintenance therapy in adult asthma. Eur Respir J 1999; 14 (3): 627–32.
9. Cazzola M, Imperatore F, Salzillo A et al. Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrythmias and hypoxemia. Chest 1998; 114: 411–5.
10. Cazzola M, Matera MG, Donner CF. Inhaled b₂-adrenoreceptor agonists: cardiovascular safety in patients with obstructive lung disease. Drugs 2005; 65 (12): 1595–610.
11. Centanni S, Carlucci P, Santus P et al. Non-pulmonary effects induced by addition of formoterol to budesonide therapy in patients with mild or moderate persistent asthma. Respiration 2000; 67 (1): 60–4.
12. Ferrari M, Balestreri F, Baratieri S et al. Evidence of the rapid protective effect of formoterol dry-powder inhalation against exercise-induced bronchospasm in athletes with asthma. Respiration 2000; 67 (5): 510–3.
13. FitGerald JM, Chapman KR, Della Cioppa G et al. Sustained bronchoprotection, bronchodilatation, and symptom control during regular formoterol use in asthma of moderate or greater severity. The Canadian FO/ODI Study Group. J Allergy Clin Immunol 1999; 103 (3), pt 1: 427–43.
14. Ganderton D, Lewis D, Davies R et al. Modulite®: a means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S3–8.
15. Global Initiative for Asthma. NHLB/WHO Workshop Report.-National Heart Lung Blood Institute, Publication number 95-3659, 2006-Chapter 3//www.ginasthma.org.
16. Guhan AR, Cooper S, Oborne J et al. Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response comparison in healthy subjects. Thorax 2000; 55 (8): 650–6.
17. Hall IP. Beta-2 adrenergic receptor dysfunction and polymorphism in asthma. UpToDate. Rose, BD (Ed),Waltham, MA, 2006.
18. Handley DA, Anderson AJ, Koester J, Snider ME. New mellenium bronchodilators for asthma: single isomer beta agonists. Curr Opin Pulm Med 2000; 6 (1): 43–9.
19. Ind PW, Villasante C, Shiner RJ et al. Safety of formoterol by Turbuhaled as reliver medication compared with terbutaline in moderate asthma. Eur Respir J 2002; 20 (4): 859–66.
20. Israel E, Drazen JM, Liggett SB et al. The effect of polymorphisms of the beta (2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162 (1): 75–80.
21. Johnson M. The b-adrenoceptor. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158 (5), pt. 3: 146–53.
22. Juniper E, Svensson K, O’Burne PM et al. Asthma quality of life during 1 year of treatment with budesonide with and without formoterol. Eur Respir J 1999; 14 (5): 1038–43.
23. Kaik G, Kattakis I, Anagnostopoulou O et al. Sequential flexible therapy with formoterol (Foradil) plus budesonide (Miflonide) versus a fixed combination of salmeterol and fluticasone (Seretide) in asthma self-management. Eur Respir J 2002; 20 (suppl. 38): 388.
24. Kips JC, O’Connor BJ, Inman MD et al. A long term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (3), pt 1: 996–1001.
25. Konermann M, Luck G, Rawert B, Pirsig W. Effect of the long-acting b₂-agonist inhalant formoterol on quality of sleep of patients with bronchial asthma. Pneumologie 2000; 54 (3): 104–9.
26. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms affect airways responsiveness to salbutamol in asthmatic. J Asthma 1999; 36 (7): 583–90.
27. Liggett SB. Polymorphism of the b₂-adrenergic receptor and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156 (4), pt 2: 156–62.
28. Lima JJ, Thomasson DB, Mohamed MH et al. Impact of genetic polymorphism of the b₂-adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharmacol 1999; 65 (5): 519–25.
29. Lipworth BJ, Hall IP, Aziz I et al. Beta2-adrenoceptor polymorphism and bronchoprotective sensitivity with regular short- and long-acting beta2-agonist therapy. Clin Sci 1999; 96 (3): 253–9.
30. Lipworth BJ, Hall IP, Aziz I et al. Beta2-adrenoceptor polymorphism and bronchoprotective sensitivity with regular short- and long-acting beta2-agonist therapy. Clin Sci 1999; 96 (3): 253–9.
31. Malimard M, Bourcereau J, Le Gros V et al. Comparison between formoterol 12 microg b.i.d. and on-demand salbutamol in moderate persistent asthma. Respir Med 2001; 95 (1): 64–70.
32. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S et al. Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma. Chest 2005; 128 (4): 1936–42.
33. Moore RH, Khan A, Dickey BF. Long-acting inhaled b₂-agonists in asthma therapy. Chest 1998; 113 (4): 1095–105.
34. Nelson HS, Weiss S, Bleeker ER et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129 (1): 15–26.
35. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Differential effect of formoterol on adenosine monophosphate and histamine reactivity in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159 (6): 1786–90.
36. Overbeek SE, Mulder PG, Baelemans SM et al. Formoterol added to low-dose budesonide has no additional anti-inflammatory effect in asthmatic patients. Chest 2005; 128 (3): 1121–7.
37. Palmqvist M, Persson G, Lazer L et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10 (11): 2484–9.
38. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 (1): 244–9.
39. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and corticosteroids establishing therapy (FACET) international study group. N Engl J Med 1997; 337 (20): 1405–11.
40. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M et al. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22: 787–94.
41. Qing F, Rahman SU, Rhodes CG et al. b-Adrenergic receptors in vivo and lung function in drug-free asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A855.
42. Rider NL, Craig TJ. A safety review of long acting b₂-agonists in patients with asthma. J Am Osteopath Assoc 2006; 106 (9): 562–7.
43. Rosenborg J, Larsson P, Tenger K, Hallstrom G. Mass balance and metabolism of [3H] Formoterol in healthy men after combined i.v. and oral administration-mimicking inhalation. Drug Metab Dispos 1999; 27 (10): 1104–16.
44. Rubinfeld AR, Scicchitano R, Hunt B et al.Fprmoterol Turbuhaler as a reliever medication in patients with acute asthma. Eur Respir J 2006; 26 (4): 735–41.
45. Stahl E, Postma DS, Svensson K et al. Formoterol used as needed improves health-related quality of life in asthmatic patients uncontrolled with inhaled corticosteroids. Respir Med 2003; 97 (9): 1061–6.
46. Tatersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomized trial. Lancet 2001; 357 (9252): 257–61.
47. Ueki J, Rhodes CG, Hughes JMB et al. In vivo quantification of pulmonary b-adrenoceptor density in humans with (S)-11C-CGP12177 and PET. J Appl Physiol 1993; 75: 559–65.
48. van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA et al. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur Respir J 1996; 9 (8): 1684–8.
49. Wallin A, Sandstorm T, Soderberg M et al. The effect of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indicies in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159 (1): 79–86.
50. Wolfe J, LaForce C, Friedman B et al. Formoterol, 24 mg bid and serious asthma exacerbations. Similar rates compared with formoterol, 12 mg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006; 129 (1): 27–38.
51. Woodcock A, Acerbi D, Poli G. Modulite® technology: pharmacodynamic and pharmacokinetic implications. Respir Med 2002; 96 (suppl. D): 9–15.

/media/consilium/07_03/47.shtml :: Wednesday, 06-Jun-2007 21:27:25 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster