начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 8/2006

РЕВМАТОЛОГИЯ

---

Антицитокиновая терапия увеитов при ревматических заболеваниях

---

А.А.Годзенко

РМАПО, Москва

---

Ревматологу нередко приходится принимать участие в обследовании и лечении пациентов, страдающих увеитом. Увеиты – гетерогенная группа заболеваний, общим признаком которых является воспаление увеального тракта глаза – специфической структуры, обеспечивающей функцию кровоснабжения и иннервации глазного яблока, циркуляции внутриглазной жидкости, движения зрачка. Увеит и его осложнения в 30% случаев приводят к существенному снижению зрительных функций и инвалидизации, в том числе у лиц молодого возраста, что определяет социальную значимость этой проблемы [1].
   Принято различать передний увеит (ирит, иридоциклит, циклит, кератоувеит), периферический увеит (парспланит), задний увеит (хориоретинит, эндофтальмит) и панувеит (панофтальмит), хотя с клинической точки зрения можно говорить только о преимущественной локализации воспаления, так как обычно одновременно поражаются близлежащие структуры глаза [2].
   В качестве этиологических факторов увеита могут выступать инфекционные, вирусные агенты, травматические и токсико-аллергические факторы, опухоли. Для ревматолога наибольший интерес представляют увеиты при системных заболеваниях: серонегативных спондилоартритах (ССА), болезни Бехчета (ББ), саркоидозе, которые составляют до 40% всех увеитов [1, 3].
   За последние десятилетия существенно изменились представления о природе и терапевтических подходах к воспалительным заболеваниям глаз, в том числе увеитам. С тех пор как в 1964 г. D.Gordon впервые применил глюкокортикоиды (ГКС) для лечения воспаления глаз, они широко используются как в виде инстилляций и местных инъекций, так и в качестве системной терапии и составляют основу лечения неинфекционных увеитов. С 1970-х годов для лечения рецидивирующих угрожающих зрению двусторонних увеитов с поражением задних отделов глаза используются цитостатические иммунодепрессанты. Лечение этими препаратами, в том числе в сочетании с ГКС, позволяет добиться противовоспалительного эффекта, сохранить структуры глаза, улучшить зрительные функции.
   В последние годы в терапии увеитов с успехом применяются различные биологические агенты – моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) и поверхностным антигенам лимфоцитов, интерферон-a, внутривенный иммуноглобулин [4, 5]. Моноклональные антитела к ФНО-a (инфликсимаб, этанерцепт) оказались высокоэффективными в лечении ряда ревматических заболеваний, ассоциированных с увеитом, в том числе анкилозирующего спондилоартрита (АС), ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), болезни Крона (БК). Лабораторные данные, использующие животные модели увеита, также демонстрируют ключевую роль ФНО-a в патогенезе увеита при этих заболеваниях: ФНО-a был выявлен в ранней фазе эндотоксин-индуцированного увеита у крыс; повышенный уровень этого цитокина, как было показано, участвует в патогенезе экспериментального аутоиммунного увеита у мышей и крыс [6, 7]. Этот цитокин может индуцировать экспрессию хемокинов, молекул адгезии и других цитокинов, направленных на продолжение воспаления. В этом же эксперименте было показано, что ингибирование активности ФНО-a способствует супрессии активации макрофагов и предупреждению тканевой деструкции. У пациентов с увеитом повышен уровень ФНО-a в сыворотке крови и внутриглазной жидкости [6]. Учитывая значение этого цитокина в развитии увеита, уместно предположить, что блокирование активности ФНО-a может оказаться эффективным в терапии увеита, что нашло свое подтверждение в клинической практике. Тем не менее в настоящее время клинических данных по эффективности анти-ФНО-терапии увеита у человека мало.
   Родоначальником среди игибиторов ФНО-a является инфликсимаб. Препарат представляет собой химерное моноклональное антитело к ФНО-a, состоящее на 75% из человеческого белка и на 25% – из мышиного. С антигеном (ФНО-a) связывается часть молекулы, состоящая из мышиного белка. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНО-a.
   Впервые инфликсимаб был применен для лечения увеита при ББ, о чем было сообщено в публикациях японских и греческих авторов [8, 9]. При этом у пациентов с панувеитом после однократной инфузии инфликсимаба отмечено быстрое уменьшение признаков воспаления в течение первых 24 ч в виде уменьшения количества клеток в стекловидном теле и передней камере глаза, повышение остроты зрения. В последующие годы подтвердилась высокая эффективность инфликсимаба в отношении глазных пpоявлений ББ: его применяли для лечения пациентов как с передним, так и с панувеитом, при резистентном к традиционной терапии увеите [10–12]. Во всех случаях использовали дозу инфликсимаба 5 мг/кг, длительность лечения составляла от 6 нед до 1 года. Во всех наблюдениях отмечено быстрое повышение остроты зрения, уменьшение частоты обострений увеита, удавалось снизить дозу или полностью отменить ГКС. В одном из исследований сравнивали 2 дозировки инфликсимаба: 10 и 5 мг/кг, при этом существенных различий в эффективности и переносимости препарата не выявлено [10]. В настоящее время увеит при ББ можно считать одним из основных показаний для лечения инфликсимабом. Быстрота терапевтического эффекта особенно важна для предотвращения глазных осложнений при этом заболевании, характеризующемся рецидивирующими атаками острого воспаления.
   Среди увеитов, связанных с ревматическими заболеваниями, В-27-ассоциированный увеит при ССА является наиболее распространенной формой. Классические представления об этой форме увеита характеризуют его как острый передний односторонний увеит, длящийся обычно не более 3 мес и редко дающий серьезные осложнения. Однако данные последних лет показали, что в рамках ССА может развиваться задний или панувеит с тяжелым, угрожающим зрению поражением заднего сегмента глаза, с кистовидным макулярным отеком [13]. Этот вид увеита склонен к рецидивированию; нередко воспаление переднего отрезка глаза интенсивное, с развитием гипопиона и гифемы. Особое место занимает увеит при ЮИА. Известно, что увеит при олигоартикулярной форме ЮИА чаще билатеральный, передний, в половине случаев может протекать асимптомно и предшествовать артриту и в связи с поздней диагностикой и лечением может осложняться катарактой, глаукомой, лентовидной кератопатией, что часто приводит к существенной потере зрения уже в детском возрасте [14]. Это диктует поиск максимально эффективной стратегии лечения увеита при ЮИА и других ССА.
   Показательны результаты, представленные El.Shabrawi и соавт., которые назначали инфликсимаб в дозе 10 мг на 1 кг массы тела пациентам с В27+ ОПУ в качестве единственного противовоспалительного средства [15]. Критериями эффективности лечения служили количество воспалительных клеток и преципитатов в передней камере глаза, а также уровень С-реактивного протеина в крови до и после лечения. Пациентов наблюдали в течение 17 мес. После одной инфузии у всех 8 пациентов наступило быстрое регрессирование всех симптомов увеита, включая уменьшение количества клеток в передней камере глаза. Однако при дальнейшем наблюдении за этими пациентами у половины развилось обострение в среднем через 6 мес.
   В другом исследовании инфликсимаб назначали 6 пациентам с ЮИА-ассоциированным увеитом, недостаточно контролировавшимся традиционной противовоспалительной терапией [16]. Больные продолжали получать иммунодепрессанты в низких дозах в течение всего курса лечения инфликсимабом, который длился 14 мес. У всех 6 пациентов назначение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг ассоциировалось с существенным улучшением состояния. Уменьшилось глазное воспаление и внутриглазное давление. Удалось снизить дозу или полностью отменить системные ГКС, иммуносупрессанты и препараты для лечения глаукомы, а двум детям удалось провести хирургическое лечение глаз без существенного обострения воспалительного процесса. Ни у одного из пациентов не развилось каких-либо значимых осложнений на фоне лечения инфликсимабом. Данные этого исследования демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость инфликсимаба при ЮИА-ассоциированном увеите.
   Более высокие дозы инфликсимаба назначали детям с хроническим рецидивирующим увеитом (P.Kahn и соавт. – 10–20 мг/кг [17]). Авторы ретроспективно оценили 17 пациентов, получивших такое лечение. У всех 17 человек наблюдали “драматическое” излечение с полной регрессией всех симптомов воспаления: у 13 пациентов после второй инфузии; 4 пациентам потребовалось от 4 до 7 инфузий. Дополнительная иммуносупрессивная и локальная ГКС-терапия была прекращена после достижения ремиссии.
   Инфликсимаб оказался высокоэффективен для лечения не только переднего, но и заднего увеита [18], рефрактерного к обычному лечению ГКС и по крайней мере одним из иммунодепрессантов. Открытое клиническое исследование, проведенное испанскими авторами, включало 7 пациентов (12 пораженных глаз), из которых у 5 была ББ, у 1 – сакроидоз и у 1 – идиопатический мультифокальный ретинохориоидит. Всем больным было проведено 3 инфузии инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. Критериями эффективности лечения считали улучшение зрения, рассасывание ретинальных экссудатов и геморрагий, уменьшение макулярного отека и витрита. В дальнейшем пациентов наблюдали в течение 36 мес. У 6 из 7 пациентов значительное улучшение отмечено после первой инфузии. У 1 пациента с идиопатическим мультифокальным хориоидитом эффекта не было. По окончании всего периода наблюдения рецидивирования симптомов воспаления не отмечены ни в одном из исследуемых глаз. Что касается зрительных функций, то они улучшились в 3 глазах, в остальных остались на том же уровне, что и непосредственно после лечения. Клинически значимых нежелательных эффектов лечения не отмечено. Авторы подчеркивают особую эффективность инфликсимаба при заднем увеите с преобладающим ретинальным васкулитом и витритом. E.Lindstedt и соавт. оценивали эффективность сравнительно небольшой дозы инфликсимаба – 3 мг/кг [19]. Препарат назначали в качестве дополнительного средства 13 пациентам, среди которых были больные с ББ, идиопатическим задним увеитом, саркоидозом, у которых имелось тяжелое поражение глаз, резистентное к стандартному лечению. Все пациенты получали какой-либо из иммуносупрессивных препаратов, а также топические или системные ГКС и продолжали эту терапию в период всего исследования. В зависимости от клинической ситуации производили от 1 до 12 инфузий инфликсимаба. В случае рецидива воспаления лечение возобновляли; соответственно, интервалы между инфузиями были различными у всех пациентов. Результат лечения оценивали по двум направлениям: воздействие на воспалительный процесс и зрительную активность. У всех исследуемых клиническое улучшение отмечено после первой инфузии, особенно у больных ББ. Полная ремиссия наступила у них после 1–3 инфузий, большинство из пациентов продолжали получать иммуносупрессивную терапию в поддерживающих дозах. Кроме того, экстраокулярные симптомы – синовит, тромбофлебит, язвы слизистых оболочек быстро регрессировали или полностью купировались в течение 1–2 нед после инфузии инфликсимаба. Что касается зрительной активности, то субъективные признаки улучшения зрения отмечены у большинства пациентов через несколько дней после начала лечения. К концу всего периода наблюдения у 3 из 6 пациентов с ББ отмечено существенное улучшение зрения. Большинство же пациентов имели необратимые повреждения структур пораженных глаз, поэтому стабильное зрение оставшихся глаз также свидетельствует об эффективности лечения. У пациентов с саркоидозом и идиопатическим задним увеитом зрение к концу наблюдения также оставалось стабильным. Для достижения ремиссии им потребовалось от 1 до 4 инфузий. У 1 из пациентов с идиопатическим увеитом развилось обострение через 2 мес после 3-й инфузии; после 2 дополнительных введений улучшения не наступило. Лечение хорошо переносили большинство пациентов, оно было прервано только у 2 из-за появления сыпи.
   Следует отметить, что данные о переносимости инфликсимаба противоречивы. Большинство авторов считают, что лечение инфликсимабом не более опасно, чем традиционными (МБАРП). Тем не менее токсические реакции, в том числе серьезные, при лечении инфликсимабом наблюдаются часто. В исследовании E.Suhler и соавт. из 23 пациентов с увеитом, получивших 3 инфузии инфликсимаба по стандартной схеме, у 18 лечение оказалось эффективным, но частота нежелательных явлений была неожиданно высокой: у 2 отмечен волчаночноподобный синдром, у 2 – геморрагический витрит, у 1 – легочная эмболия, у 1 – застойная сердечная недостаточность и у 15 – появление в сыворотке антинуклеарных антител [20].
   Существуют и другие препараты, ингибирующие ФНО-a. Этанерцепт также является рекомбинантным препаратом, сочетающим растворимые человеческие рецепторы II типа к ФНО-a (р75кД) и человеческий IgG1 с Fc-фрагментом. Этанерцепт обладает двойным действием, связывая ФНО-a и лимфотоксин А. Последнее поколение препаратов этой группы полностью человеческого происхождения (адалимумаб). Антитела к ФНО-a на 100% представлены человеческим иммуноглобулином, что позволяет уменьшить риск нежелательных явлений, связанных с наличием мышиного компонента. В отличие от инфликсимаба этанерцепт вводят подкожно, что позволяет избегать инфузионных реакций и применять пациентам самостоятельно. Следует ожидать также меньшую частоту тяжелых инфекций. С другой стороны, по быстроте наступления терапевтического эффекта этанерцепт уступает инфликсимабу. Несомненно, для подтверждения преимущества того или иного препарата необходимы широкие клинические исследования и опыт. Тем не менее уже имеются некоторые данные, позволяющие сравнить эти препараты при увеите [19, 21, 22].
   P.Falappone и соавт. оценивали эффективность и переносимость двух ингибиторов ФНО-a – инфликсимаба и этанерцепта – при рецидивирующем увеите, связанном с ССА и ББ [23]. У 2 пациентов был рецидивирующий передний увеит на фоне ССА и у 3 – задний увеит при ББ. Все пациенты получали системные и топические стероиды, 3 получали МБАРП (метотрексат, циклоспорин, сульфасалазин) без клинически выраженного эффекта. У 4 пациентов применяли инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, и 1 пациент получал этанерцепт в дозе 25 мг дважды в неделю. Оба препарата авторами оценены как эффективные в отношении глазного воспаления; у всех пациентов удалось снизить дозу и затем полностью отменить системные ГКС. Доза циклоспорина была снижена на 30%, а прием метотрексата и сульфасалазина прекращен. Побочных эффектов не зарегистрировано. Полная ремиссия была достигнута даже у больных с тяжелым стероидорезистентным увеитом.
   Влияние анти-ФНО-терапии на предотвращение рецидивов увеита у пациентов с АС изучали J.Braun и соавт. [24]. Были представлены результаты 4 плацебо-контролируемых и 3 открытых испытаний с применением инфликсимаба и этанерцепта, в которых оценивали данные о лечении и последующем наблюдении за пациентами с рецидивирующим ОПУ при АС. У 297 больных применен этанерцепт, у 90 – инфликсимаб, у 190 – плацебо. Оказалось, что частота обострений увеита в группе больных, получавших антицитокиновые препараты, достоверно ниже: 6,8 эпизодов на 100 пациентолет в сравнении с группой плацебо: 15,6 эпизодов на 100 пациентолет при p=0,01. Обострения увеита наступали реже у пациентов, получавших инфликсимаб, чем этанерцепт (3,4 на 100 пациентолет и 7,9 на 100 пациентолет соответственно), хотя это различие не было достоверным. Авторы сделали вывод, что антицитокиновая терапия позволяет существенно снизить частоту обострений переднего увеита при АС, причем этанерцепт уступает в этом отношении инфликсимабу.
   Похожие данные получены S.Hale и соавт. у пациентов с передним и задним хроническим увеитом, при котором инфликсимаб оказался более эффективным, чем этанерцепт. Тем не менее авторы подчеркивают, что оба препарата несомненно способны значительно улучшить состояние и прогноз у пациентов с увеитом [21].
   Менее оптимистичные результаты получены H.Schmeling и соавт., которые оценивали возможности этанерцепта в отношении предотвращения рецидивов увеита у пациентов с ЮИА [29]. Группой немецких авторов представлены данные о лечении этанерцептом 310 больных с ЮИА. До назначения этанерцепта у 31 (13,5%) пациента наблюдали в общей сложности 102 атаки увеита. Еще 28 пациентов принадлежали к группе высокого риска по развитию увеита, так как имели олигоартикулярный и серонегативный полиартикулярный варианты артрита. На момент начала назначения этанерцепта у 32 больных наблюдали обострение увеита. В период терапии этанерцептом обострение увеита произошло у 12 (80%) из 15 больных, имевших в анамнезе более одной атаки увеита, и у 7 (44%) из 16, перенесших ранее лишь одну атаку увеита. Осложнения отмечены у 20 больных. Авторы сделали вывод, что при лечении этанерцептом возможны как рецидивы, так и дебюты увеита. Кроме того, лечение этанерцептом, по-видимому, не влияет на частоту и тяжесть увеита у больных ЮИА. В частности, пациенты с рецидивирующим увеитом после терапии этанерцептом сохраняли высокий риск развития обострений увеита несмотря на лечение.
   Не более обнадеживают и другие данные, касающиеся этанерцепта и увеита. Американские авторы сообщают о 52-летней пациентке, страдающей АС, у которой после инъекции этанерцепта развилась атака увеита [25]. Повторное назначение препарата вызвало усугубление глазной симптоматики. После этого препарат был отменен и назначена системная терапия ГКС, приведшая к быстрому разрешению увеита. Авторы приводят также данные литературы: 17 случаев воспалительных заболеваний глаз, в том числе увеит, склерит, миозит орбиты, вероятно, ассоциированных с терапией этанерцептом, причем воспаление развивалось как прежде интактных, так и воспаленных глазах. Следует ли эти случаи расценивать как парадоксальный ответ на этанерцепт, или это тяжелое осложнение антицитокиновой терапии вследствие обострения инфекционных или каких-то иных процессов остается неясным.
   В развитии иммунного воспаления при увеите участвует не только ФНО-a, но и другие цитокины или сигнальные молекулы, ингибирование или активация которых теоретически также оправдана, но клинические подходы к их использованию недостаточно разработаны. Это, в частности, интерлейкин-2/интерлейкин-2-рецепторный комплекс (ИЛ-2), различные поверхностные антигены Т-лимфоцитов, молекулы адгезии (ICAM-1), S-антиген сетчатки.
   Антиинтерлейкиновая терапия увеита была впервые применена R.Nussenblatt в 1999 г. [26]. Препарат даклизумаб представляет собой антитела к рецепторам интерлейкина-2. Его вводят внутривенно каждые 4 нед в течение 12 мес. У 80% пациентов отмечено уменьшение воспалительных явлений в глазах и улучшение зрительных функций. Однако у 1 из 10 пациентов произошло снижение остроты зрения и еще у 1 усилились признаки воспаления. В дальнейшем аналогичные результаты были получены M.Hernandez и соавт., которые назначали даклизумаб 10 пациентам с неинфекционным интермедиарным и задним увеитом в течение 2 лет ежемесячно [27]. В результате лечения снижение воспалительной активности отмечено у 70% больных, уменьшение макулярного отека и улучшение зрения – у 10%; у 20% повторялись атаки увеита, но менее тяжелые; 40% больных удалось полностью отказаться от системных ГКС и 30% удалось снизить дозу ГКС до минимальной. Эти данные позволяют отнести даклизумаб к весьма эффективным и хорошо переносимым препаратам для длительного лечения увеита.
   Интересным представляется сообщение G.Adamus и соавт. о лечении аутоиммунного экспериментального переднего увеита с применением рекомбинантных компонентов Т-клеточных рецепторов – TCR-лигандов (RTLs) [28]. Увеит был искусственно индуцирован у крыс путем введения патогенных Т-клеток, после чего им было введено в течение 5 дней ежедневно 300 мкг RTLs внутривенно. Контрольная группа получала плацебо. RTLs оказался эффективен в отношении как клинических, так и иммуногистохимических проявлений увеита, в том числе влияния на Т-клеточную пролиферацию, экспрессию цитокинов в тканях глаза, а также предотвращения появления воспалительных клеток в камерах глаза. Эти данные демонстрируют потенциальные возможности клинического использования этого класса биологических соединений для лечения увеита.
   Таким образом, к настоящему времени в мире накоплен определенный опыт антицитокиновой терапии увеитов. К несомненным достоинствам этого лечения можно отнести быстроту и выраженность наступления терапевтического эффекта, сравнимые только с ГКС, что особенно свойственно инфликсимабу. Тем не менее в этой проблеме остается больше вопросов, чем ответов, что обусловлено как гетерогенностью этой группы заболеваний, так и недостаточностью рандомизированных контролируемых клинических испытаний, немногочисленностью групп больных и иногда противоречивостью результатов. До настоящего времени не разработано каких-либо терапевтических руководств и стандартов по применению биологических агентов при увеитах. Неясно, по каким параметрам определять длительность лечения и следует ли возобновлять его после перерыва. С чем связан парадоксальный эффект в виде развития или обострения увеита на фоне успешной антицитокиновой терапии суставного синдрома? Насколько дозозависимы эффективность и переносимость антицитокиновых препаратов у пациентов с увеитом и существуют ли “предикторы” того или иного ответа на лечение? Влияет ли лечение ФНО-ингибиторами на отдаленный прогноз, в частности, на сохранность зрения у больных рецидивирующим увеитом? Зависит ли ответ на лечение от нозологической принадлежности увеита? Можно надеяться, что дальнейшие исследования в этой области расширят показания к терапии биологическими агентами и позволят больным с увеитами надеяться на более оптимистический прогноз.   

/media/consilium/06_08/10.shtml :: Sunday, 24-Dec-2006 18:23:28 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster