начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 1/2004

Метаболический синдром

---

9.2. beta -Адренолокаторы

---

И. Е. Чазова*, В. Б. Мычка**

*Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ. , **Кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ.

---

   Участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности СНС диктует необходимость применения b-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов. Тем более, что у больных с МС, как это было показано рядом исследований [S.Haffner и соавт., 1998], гораздо ранее формируется ГЛЖ, которая является важным фактором риска внезапной смерти вследствие развития тяжелых нарушений ритма сердца. В таких случаях b-блокаторы могут служить средством не только антиаритмической терапии, но и профилактики развития нарушений ритма сердца. Основной причиной смерти почти 50% больных СД типа 2 является инфаркт миокарда (ИМ). Характерной его особенностью при СД типа 2 является частое развитие атипичных форм: безболевой и синкопальной, что затрудняет его своевременную диагностику и значительно ухудшает прогноз.
   Результаты многочисленных исследований по изучению применения b-блокаторов для вторичной профилактики повторных инфарктов миокарда и постинфарктной стенокардии показали снижение смертности на 25% и снижение случаев повторных инфарктов миокарда на 29%. Причем у больных СД типа 2 отмечено почти в 3 раза большее снижение смертности по сравнению с больными без СД (37 и 13% соответственно) в результате приема b-блокаторов [M.Jonas и соавт., 1996].
   Достоверное снижение смертности среди перенесших инфаркт миокарда больных СД отмечено в исследованиях ISIS-1 (The First International Study of Infarct Survival), MIAMI (The Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) и Trial (The Goteborg Metoprolol). В исследовании BIP (The Bezafibrate Infarction Prevention Study) терапия b-блокаторами сопровождалась достоверным снижением общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых осложнений у больных СД, в первую очередь у лиц, перенесших инфаркт миокарда.
   Тем не менее на протяжении длительного времени применение b-блокаторов у больных МС и особенно СД типа 2 было ограничено и даже противопоказано. Связано это было с неблагоприятным влиянием неселективных b-блокаторов на углеводный и липидный обмен, которое было установлено при проведении ряда экспериментальных и клинических работ [M.Houston и соавт., 1988]. Кроме того, многие селективные b₁-блокаторы, применяемые ранее, как было показано [A.Loaldi и соавт., 1989], утрачивают свою селективность в больших дозах и их антагонизм проявляется и в отношении b₂-адренорецепторов. Такие b-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя b-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозя высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные b-блокаторы приводят к повышеной атерогенности.
   В то же время результаты исследования UKPDS показали, что селективный b-блокатор (атенолол) и ингибитор АПФ (каптоприл) были одинаково эффективны в отношении как снижения уровня АД, так и риска развития микро- и макрососудистых осложнений СД, смертности от осложнений СД, препятствуя развитию сердечной недостаточности и прогрессированию ретинопатии. Целый ряд других исследований также подтвердил высокую эффективность и безопасность применения современных селективных b₁-блокаторов у пациентов с МС и СД типа 2 [L.Heinemann и соавт., 1995; L.Dominguez и соавт., 1997; T.Haneda и соавт., 1998]. Это послужило поводом для того, чтобы включить b-блокаторы в перечень препаратов, применяющихся для лечения АГ у пациентов с СД типа 2, как это сделано в опубликованных в 2003 г. JNS-7 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation and Treatment of High Blood Pressure).
   В последние годы были созданы высокоселективные b₁-блокаторы, которые практически лишены тех неблагоприятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое применение данного класса препаратов у пациентов с нарушением углеводного и липидного обмена.
   Результаты многочисленных исследований доказали не только метаболически нейтральное, но и достоверное позитивное действие на липидный и углеводный обмен в виде достоверного снижения уровня МГ и тенденции к улучшению показателей ГТТ, снижению ИР при лечении современными высокоселективными b₁-блокаторами пациентов с МС и СД типа 2 [R.Fogari и соавт., 1990; R.Fogari и соавт., 1999; G.Frithz, 2001].
   Такими препаратами в настоящее время являются бисопролол, небиволол, метопролол и некоторые другие препараты.
   У бисопролола соотношение b₂- к b₁-блокирующей активности составляет 1:75, в связи с чем он без опасения может быть рекомендован для лечения АГ у больных СД типа 2.
   Бисопролол относится к липогидрофильным (амфофильным) b-блокаторам, т.е. растворяется как в жирах, так и в воде. Липофильность бисопролола определяет его кардиопротективное действие. Благодаря пролонгированному действию бисопролола его можно назначать 1 раз в день, что значительно повышает комплаентность больных. Бисопролол относится к препаратам, которые предотвращают утренние подъемы АД и таким образом предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что действие его сохраняется 24 ч и даже более [R.Asmar и соавт., 1991]. Было доказано, что бисопролол обладает выраженным дозозависимым эффектом и по мере увеличения дозы от 5 до 10 мг и далее до 20 мг наступает выраженное снижение САД и ДАД. С течением времени гипотензивный эффект препарата нарастает, а максимальная гипотензивная эффективность развивается к 12-й неделе лечения.
   Бисопролол не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что продемонстрировано результатами целого ряда исследований. В одном из них здоровые добровольцы получали перорально разные b-блокаторы или плацебо за 3 ч до инъекции инсулина. Гликемический ответ на введение инсулина был аналогичен у лиц, получавших 10 мг бисопролола, и у лиц, получавших плацебо. Также не было отмечено пролонгирования гипогликемических состояний, сходного с группой плацебо, что подтверждает высокую b₁-селективность бисопролола [L.Heinemann и соавт., 1995]. В двойном слепом перекрестном исследовании 20 пациентов с АГ и СД типа 2 получали бисопролол в дозе 10 мг в сутки и плацебо в течение 2 нед [G.Frithz, L.Weiner, 1987]. В группе лиц, получавших бисопролол, отмечено достоверное снижение уровня САД, ДАД и ЧСС, в отличие от лиц, получавших плацебо. Не было получено достоверной разницы в уровне глюкозы в плазме крови, гликированного гемоглобина и глюкозурии в обеих группах. Кроме того, не было выявлено ни одного случая гипогликемии. Содержание ХС и ТГ оставалось на прежнем уровне в обеих группах [P.Chang и соавт., 1986]. Терапия бисопрололом одинаково эффективна как у молодых, так и у пожилых пациентов. Доказательством этому служит исследование, в котором участвовали 1200 больных АГ. Было показано, что среди пациентов в возрасте до 60 лет хороший гипотензивный эффект был достигнут у 95% больных (ДАД <95 мм рт.ст.), а среди лиц более старшего возраста эта цифра составила 90%. Влияние бисопролола на уровень АД у пожилых пациентов было изучено еще в одном рандомизированном исследовании [V.Vulpis и соавт., 1991]. Препарат применяли в дозе 10 мг в сутки и сравнивали с атенололом в дозе 100 мг в сутки. Результаты исследования показали, что на фоне приема бисопролола уровни САД и ДАД были значительно меньше, чем на фоне терапии атенололом. В одном из исследований изучали влияние бисопролола на показатели углеводного обмена у пожилых пациентов, которые предрасположены к нарушению углеводного обмена. По результатам ГТТ бисопролол не оказывал существенного влияния на уровни глюкозы и инсулина. Сходные результаты были получены и у лиц молодого и среднего возраста [T.Haneda и соавт., 1998].
   Наш собственный опыт применения бисопролола у больных с МС подтверждает его эффективность и безопасность для применения у этой категории пациентов.
   В исследовании по оценке гипотензивного эффекта монотерапии бисопрололом и его влияния на показатели углеводного и липидного обмена и ИР у больных с мягкой АГ и МС приняли участие 30 пациентов: 18 женщин и 12 мужчин, средний возраст 39,7±5,9 года. У всех пациентов имелись признаки абдоминального ожирения (ОТ/ОБ в среднем 0,99±0,06), масса тела – 99,8±3,6 кг, ИМТ – 34,2±2,8 кг/м². Длительность АГ была в среднем 4,5±3,7 года.
   У всех больных наблюдали дислипидемию, с преимущественным повышением ТГ и ХС ЛПНП и снижением ХС ЛПВП, разной степени выраженности. У 22 пациентов толерантность к глюкозе была нарушена, 17 больных ранее не принимали гипотензивную терапию, остальные лечились нерегулярно.
   До начала исследования и через 3 мес терапии проводили определение в крови содержания ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой, инсулина и выполняли СМАД. Бисопролол назначали в дозе 5–10 мг в сутки. Пациентам также были даны рекомендации по диете и повышению физической активности.
   Монотерапия бисопрололом привела к достоверному снижению среднего максимального и минимального САД в ночное время. В дневное время суток среднее и минимальное САД снизилось, но недостоверно, а максимальное САД снизилось достоверно. ДАД также достоверно снижалось в ночные часы, а в дневные уменьшалось только максимальное его значение.
   Показатели нагрузки давлением в дневные часы в среднем снизились достоверно: ИВ срАД и ИП срАД (табл. 26). Это снижение произошло за счет снижения по показателям САД. Достоверно снизились ИВ САД и ИП САД. Показатели нагрузки давлением ДАД в дневные часы достоверно не изменились. Однако в ночные часы суток достоверно снизились все показатели нагрузки давлением – и САД, и ДАД: ИВ срАД, ИП срАД, ИВ САД, ИП САД, ИВ ДАД, ИП ДАД (табл. 27).
   Показатели вариабельности суточного ритма САД и ДАД в ночные часы достоверно не менялись, а в дневные часы вариабельность достоверно снизилась как САД, так и ДАД: STD САД, STD ДАД, STD срАД.
   На фоне лечения бисопрололом достоверно увеличилась степень ночного снижения как САД, так и ДАД: СИ САД, СИ ДАД, СИ срАД. И если по показателям САД и ДАД большинство пациентов относились к non-dipper, то на фоне терапии бисопрололом СИ стал соответствовать dipper.
   В результате монотерапии бисопрололом не было отмечено достоверной динамики показателей глюкозы в плазме крови натощак и ее постпрандиального уровня в среднем по группе (6,3±0,8 и 6,21±0,5 ммоль/л, 8,9±1,6 и 9,1±1,7 моль/л соответственно). Уровень инсулина натощак также практически не менялся (до лечения 89,45±6,47 мкМЕ/мл и 92,37±5,98 мкМЕ/мл после лечения); достоверно не менялся в среднем по группе показатель чувствительности тканей к инсулину – гликемический индекс (до лечения 0,41±0,03 и после лечения 0,43±0,01).
   Бисопролол также не влиял на липидный обмен. Показатели липид-транспортной системы в среднем по группе на фоне его назначения достоверно не изменились: ОХС составил исходно 6,38±1,08 ммоль/л и 6,59±1,37 ммоль/л через 3 мес на фоне терапии бисопрололом, уровень ХС ЛПНП до терапии равнялся 3,61±1,25 ммоль/л и через 3 мес лечения – 3,65±0,96 ммоль/л, ТГ 2,73±1,12 и 2,65±1,37 ммоль/л до и после лечения соответственно, ХС ЛПВП 1,08±1,12 и 1,06±1,37 ммоль/л соответственно до и после лечения бисопрололом.
   На фоне проводимой терапии не отмечено динамики массы тела и антропометрических показателей.
   За время терапии бисопрололом ни один пациент не вышел из исследования из-за возникновения каких-либо побочных явлений. По данным ЭКГ, не было отмечено нарушения проводимости и брадикардии. Средняя ЧСС достоверно снизилась с 78,4±7,16 до 63,2±5,18 (p<0,01).
   Таким образом, согласно нашим данным лечение АГ у больных с МС бисопрололом имело хороший гипотензивный эффект, с улучшением суточного профиля АД. Снизилась исходно повышенная ЧСС, при этом не было отмечено чрезмерной брадикардии и нарушения проводимости. Очень важным результатом явилось отсутствие влияния бисопролола на показатели углеводного и липидного обмена, что делает его безопасным для применения у больных МС.

   Еще одним из современных высокоселективных b₁-блокаторов является небиволол. Препарат обладает исключительно высокой b₁-селективностью [J.Van Nueten и соавт., 1985; A.Van De Water и соавт., 1988; W.Janssens, 1996; J.Cleophas Ton, 1998]. В результате экспериментальных исследований было установлено, что соотношение b₁- и b₂-блокирующего эффекта у небиволола составляет 228, в то время как у бисопролола – 26, целиплолола – 4,8, метопролола – 25, атенолола – 15, буциндолола и пиндолола – 1,9. Поэтому даже назначаемый в относительно больших дозах небиволол не утрачивает свою b₁-селективность.
   Очень важная особенность небиволола, позволяющая говорить о нем как об одном из приоритетных препаратов для лечения пациентов с СД и МС, – влияние на продукцию оксида азота – одного из основных эндогенных вазодилататоров, выработка которого снижена у этой категории пациентов.
   То, что вазодилатирующее действие небиволола опосредуется его влиянием на обмен NO, было установлено на животных моделях [J.Cockroft и соавт., 1995]. Клинические исследования подтвердили это [A.Bowman и соавт., 1994].
   Как было показано, небиволол обладает хорошим профилем эффективности и безопасности. Так, препарат обладал хорошим гипотензивным эффектом в качестве монотерапии у 70% больных с АГ [J.De Cree и соавт., 1989]. При этом он снижал как СД, так и ДАД, не нарушая его суточный ритм [P.Blankestijn и соавт., 1991]. Небиволол обладает пролонгированным действием, что подтверждается высоким значением показателя коэффициента остаточного эффекта к максимальному (Т/Р) (90%) при однократном приеме [P.Van Rooy и соавт., 1989], антигипертензивное действие небиволола сохраняется даже при его длительном применении, его отмена не приводит к развитию “ребаунд-синдрома”, что выгодно отличает данный препарат от других представителей класса b-блокаторов. Назначение небиволола не требует титрации дозы, так как доза  5 мг в сутки, по данным ряда клинических исследований, является наиболее оптимальной [P.Van Rooy и соавт., 1989; G.Jennings и соавт., 1991]. Исключение составляют пациенты старше 65 лет с поражением почек. У этой категории пациентов стартовая доза препарата составляет 2,5 мг. Важно отметить, что небиволол эффективен как у молодых пациентов, так и у лиц старшего возраста [W.Louis и соавт., 1995]. В серии контролируемых исследований было показано, что частота побочных эффектов при назначении небиволола сопоставима с таковой в группе плацебо [A.Zanchetti, 1994; L.Van Nueten и соавт., 1998].
   К сожалению, работ, посвященных изучению эффективности и переносимости небиволола у пациентов с МС, очень мало. Поэтому целью исследования, проведенного в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ, было изучение влияния длительной – до 6 мес – терапии небивололом на суточный профиль АД, показатели липидного и углеводного обмена у пациентов с АГ и МС.
   Планировалось оценить антигипертензивную эффективность небиволола в качестве монотерапии и его влияние на ИР, показатели углеводного и липидного обмена.
   В исследование были включены 20 пациентов (10 мужчин и 10 женщин) с мягкой и умеренной АГ и МС, средний возраст которых составил 38,8±8,17 года. Масса тела в среднем по группе составляла 98,7±4,6 кг, ИМТ равнялся 30,02±4,43 кг/м². Все больные имели признаки абдоминального ожирения – ОТ/ОБ в среднем равнялся 0,95±0,03. У 12 пациентов толерантность к углеводам была нарушенной, и у всех больных наблюдали дислипидемию. Длительность АГ составляла 4,2±3,33 года.
   Небиволол назначали в дозе 5 мг в сутки в качестве монотерапии в течение 24 нед. Кроме того, всем пациентам были рекомендованы немедикаментозные мероприятия: умеренно гипокалорийная диета и повышение физичской активности. До начала исследования и через 6 мес терапии небивололом проводили СМАД, анализ крови с определением уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, мочевой кислоты, глюкозы, инсулина и С-пептида плазмы натощак.
   Терапия небивололом привела к достоверному снижению среднего, максимального и минимального САД и ДАД в дневные часы и максимального САД и ДАД в ночные часы (табл. 28, 29).
   Значительно уменьшились показатели нагрузки давлением как в дневные, так и в ночные часы суток: ИВ САД (день), ИП САД, ИВ ДАД (день), ИП ДАД (день), ИВ САД (ночь), ИП САД (ночь), ИВ ДАД (ночь), ИП ДАД (ночь). До начала исследования у пациентов отсутствовало достаточное снижение ДАД в ночное время. На фоне терапии небивололом суточный индекс ДАД достоверно увеличился и пациенты из группы non-dipper перешли в группу dipper. Суточный индекс САД и срАД увеличился, но недостоверно.
   Монотерапия небивололом привела к достоверному снижению вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы: STD САД (день) – D=-2,6±3,1, р<0,01, STD ДАД (день), STD срАД (день), STD САД (ночь), STD ДАД (ночь), STD срАД (ночь).
   У 70% пациентов на фоне назначения препарата удалось достичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.), в основном это были пациенты, у которых была мягкая форма АГ до начала терапии.
   На фоне приема небиволола уровень глюкозы, определяемый натощак, практически не менялся по сравнению с исходным уровнем (5,9±0,94 и 5,58±0,46 ммоль/л соответственно). В то же время постпрандиальный уровень глюкозы достоверно уменьшился с 7,61±2,59 до 6,54±1,37 ммоль/л, р<0,05 (рис. 27). Уровень С-пептида снизился, но недостоверно с 8,71±7,54 до 7,32±4,49 нг/мл. Было отмечено достоверное снижение инсулина с 89,07±47,1 до 65,16±15,28 мкМЕ/мл, р<0,05 (рис. 28). Суммарный гликемический индекс достоверно не менялся по сравнению с исходным, составляя 0,46±0,07 и 0,52±0,04 соответственно. Таким образом, при назначении небиволола отмечено не ухудшение, а даже некоторое улучшение показателей, характеризующих углеводный обмен, что связано, по всей видимости, с действием данного препарата на продукцию эндогенного оксида азота. Уровень мочевой кислоты также не менялся достоверно на фоне терапии небивололом, составляя исходно 360,85±83,84 ммоль/л и через 24 нед 347,9± 74,32 ммоль/л.
   При длительном (до 6 мес) лечении небивололом практически не менялся уровень ОХС (исходно 5,48±0,99 ммоль/л, после терапии 5,22±0,92 ммоль/л), ХС ЛПВП (до лечения 1,14±0,26 ммоль/л, после лечения 1,24±0,27 ммоль/л) и ХС ЛПНП (до лечения 3,41±0,95 ммоль/л, после лечения 3,19± 0,99 ммоль/л), а уровень ТГ на фоне назначения небиволола даже достоверно снизился с 2,07±0,99 до 1,74± 0,52 ммоль/л, р<0,05 (рис. 29).
   Немедикаментозные мероприятия по уменьшению массы тела пациенты должным образом не выполняли, вследствие этого не отмечено достоверной и значимой динамики массы тела, ИМТ и ОТ/ ОБ у всех пациентов (на фоне лечения масса тела в среднем составляла 99,0±4,3 кг, ИМТ – 30,01±4,37 кг/м², ОТ/ОБ – 0,95±0,01), поэтому улучшение показателей углеводного и липидного обмена можно связать исключительно с действием назначаемого препарата.
   За все время приема небиволола у пациентов не было зарегистрировано нежелательных явлений и побочных реакций. По данным ЭКГ, не было зарегистрировано нарушений проводимости и выраженной брадикардии.
   Результаты нашей работы подтвердили высокую эффективность и безопасность применения небиволола у больных с МС. Препарат не только заметно снижает АД в течение суток при однократном приеме, не нарушая его суточного ритма, но также обладает положительным влиянием на углеводный и липидный обмен, что выгодно отличает его от всех известных препаратов этой группы.

/media/book/04_01/108.shtml :: Sunday, 14-Nov-2004 23:13:03 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster